179793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-5-szulfonil-ortoanizamid származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 179793 10 142 ml 110 térfogaterősségű hidrogénperoxidot. A reakcióelegyet néhány órán át 45 °C-on tartjuk, majd 40 °C-ra hűtjük le, és kis részletekben hozzáadunk 2 g mangándioxidot. Ezután a reakcióelegyet növényi aktív szénnel derítjük és szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 ml etanolban és 150 ml acetonban, az oldatot szűrjük, és a szürletet 2 liter éterbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 140 g (52%) terméket kapunk, amely az N-(l-etil-2- -pirrolidilmetiI)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid N-oxidja. A termék 190 °C-on olvad bomlás közben. 11. példa Az N-(l-metiI-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid N-oxidja Egy keverővei és hőmérővel felszerelt 2 literes edénybe betöitünk 248,5 g N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2- -metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamidot és 875 ml abszolút etanolt, majd keverés közben hozzáadunk 142 ml 110 térfogaterősségű hidrogénperoxidot. A reakcióelegyet néhány órán át 45 cC-on tartjuk, azután 40 °C-ra hűtjük le és kis részletekben hozzáadunk 2 g mangándioxidot. Az oldatot szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml acetonban oldjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és megszáritjuk, majd feloldjuk 1 liter forró etanolban. A kapott oldatot 20 g növényi aktív szénnel derítjük, azután lehűtjük és 1 liter éterbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 190 g (73%) terméket kapunk, amely az N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid N-oxidja. A termék 200—210 °C-on olvad bomlás közben. 12. példa N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid A 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesav és etilhidrogénkarbonát vegyes anhidridje Egy keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt edénybe betöltőnk 77,7 g 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesavat és 500 ml vízmentes dioxánt. Hozzácsepegtetünk 30,3 g trietilamint. A reakcióelegyet 20 cC-ra hűtjük le, azután hozzácsepegtetünk 32,5 g klórhangyasav-etilésztert, miközben hőmérsékletét 20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet tovább keverjük, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml széntetrakloridban oldjuk, majd oltókristályok segítségével kikristályosítjuk a terméket. A keverék lehűtése után kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 74 g (74,5%) anhidridet kapunk, amely 77 °C-on olvad. N-(2,5-diklórpentil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid Egy keverővei, hőmérővel és hűtővel felszerelt edénybe betöitünk 4,33 g 2,5-diklórpentilamin hidrokloridot, 65 ml dimetilformamidot és 2,27 g trietilamint. Ezután hozzáadjuk 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesav és etilhidrogénkarbonát vegyes anhidridjének 7,47 g-ját. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 100 ml vizet és 10 ml sósavat. A kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-os szárítószekrényben megszárítjuk. 6,5g(73%)N-(2,5-diklórpentiI)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamidot kapunk. Olvadáspontja 109 °C. N-(l-etil-2-pirrolidilmetil-(2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid Egy keverővei felszerelt edénybe betöitünk 5,95 g N-(2,5-diklórpentil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamidot, és hozzáadjuk etilamin 56%-os vizes oldatának 22 ml-ét. A keverést addig folytatjuk, míg a szilárd anyagok teljesen feloldódnak, azután az oldatot a reakció befejeződéséig 40—45 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott maradékhoz 100 ml vizet és 5 ml nátriumhidroxid oldatot adunk, és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml forrásban levő acetonban oldjuk. Az oldat lehűlése után kivált kristályokat kiszűrjük és 50 °C-os szárítószekrényben megszárítjuk. 3 g (54%) N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4- -amino-5-etilszulfonil-benzamidot kapunk. Olvadáspontja 125 °C. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből a gyógyszerkészítésben szokásos ismert módszerekkel kapszulát, tablettát, pilulát, granulátumot vagy injektálható oldatot készíthetünk. E készítmények előállításához használhatunk minden olyan segédanyagot, amely közömbös a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre nézve, így például levilitet, alkálifém-lauril-szulfátokat, szacharózt és más, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket napi 50—750 mg dózisban alkalmazhatjuk egy vagy több részletben. Az előnyös napi dózis 150— 200 mg. A következő példákban a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket mutatjuk be. 13. példa Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4- -amino-5-etilszulfonil-benzamid 100 mg szárított keményítő 20 mg laktóz 100 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
