179788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbapeném-származékok előállítására
5 179788 6 9. Molekulasúly Körülbelül 312 (a PS—6 antibiotikum metil-észterének tömegspektrumából kapott eredmények alapján számítva). 10. Színreakciók Ehrlich-reagens reakció: pozitív. Jód-klórplatinasav reakció: pozitív. Ninhidrin reakció: negatív. 11. Oldhatóság A PS—6 antibiotikum oldódik 6—9 pH értékű vízben, de teljesen oldhatatlan benzolban, acetonban és etilacetátban. A fenti fizikai-kémiai jellemzők alapján nyilvánvaló, hogy az (1)—(8) képletű csoportok vannak jelen a PS -6 antibiotikum (nátrium-só)-ban. A PS—6 antibiotikumnak tienamycín (vesd össze: 3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) váza van, mely egy kéntartalmú oldallánccal rendelkezik, mint az a PS—5 antibiotikum esetén is fennáll. Ezt az ultraibolya abszorpciós maximum és az antibiotikum észterezése következtében az ultraibolya abszorpciós maximumnak 300 nm-ről 316 nm-re történő eltolódása alapján állapítottuk meg, melyet a későbbiekben részletezünk. A PS—6 antibiotikum összegképlete a metil-észter tömegspektruma alapján : C14H20N2O4S. Ezeknek az adatoknak alapján a PS—6 antibiotikum szerkezete az (la) képletnek felel meg. A PS—6 antibiotikum biológiai tulajdonságai 1. Antibiotikus hatásspektrum A PS—6 antibiotikum széles antibiotikus hatásspektrummal rendelkezik, nagyon erős hatású több baktériummal szemben, például a Staphylococcus, Diplococcus, Streptococcus, Bacillus nemzetségekhez tartozó Gram-pozitív baktériumokkal, az Alcaligenes, Comamonas nemzetségekhez tartozó Gram-negatív baktériumokkal szemben. Jó hatású a PS—6 antibiotikum például a Klebsiella, Proteus nemzetségekhez tartozó Gram-negatív baktériumokkal szemben is. Jellemző a PS—6 antibiotikumra, hogy erős hatású olyan Gram-negatív baktériumokkal szemben is, melyek a (3-laktám-gyűrűs szerkezetű antibiotikumokkal szemben, melyek például a Citrobacter, Proteus, Klebsiella nemzetségekhez tartoznak, rezisztensek. 2. Más antibiotikumok f)-laktamáz-termelő baktériumokkal szembeni antibiotikus hatásának növelése A PS—6 antibiotikum más, különösen ß-laktäm antibiotikumok, mint például penicillin, cefalosporin, antibiotikus hatását növelni képes fí-laktamáz-termelö baktériumokkal, mint például Proteus vulgaris, Serratia marcescens, szemben. 3. In vivo hatás Az antibiotikum patogén Gram-pozitív baktériumokkal fertőzött egerek esetén terápiás hatást fejt ki. 4. Toxicitás Egereknél 500 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan alkalmazva nem toxikus. II. A PS—7 antibiotikum fizikai-kémiai tulajdonságai 1. Papírkromatográfia A PS—7 antibiotikum (nátrium-só) Toyo Filter Paper No. 50 (Toyo Roshi Co.) papíron végzett leszálló papírkromatográfiás vizsgálat során a következő Rf értékeket mutatja az alább felsorolt oldószerek esetén: acetonitril/trisz/EDTA: Rf=0,41, etanol/víz (7/3): Rr 0,68. 2. Vékonyrétegkromatográfia A PS—7 antibiotikum (nátrium-só) Chromatogram Sheet 13254 Cellulose (No. 6065) (Eastman Kodak Co.) alkalmazásával végzett vizsgálat során a következő Rf értékeket mutatja az alább felsorolt oldószerek esetén: n-butanol/etanol/víz (4/1/5) (fedőréteg): Rf=0,60, n-propanol/víz (7/3): Rf=0,81, n-butanol/i-propanol/víz (7/7/6): Rf=0,71, acetonitril/víz (8/2): Rf=0,65. 3. Nagyfeszültségű papír elektroforézis A PS—7 antibiotikum (nátrium-só) viselkedését a következő összetételű pufferban vizsgáljuk: 3000 ml víz, 3,3 g dietilbarbitursav és 25,5 g nátriumdietilbarbiturát, a puffer 8,6 pH értékű. A vizsgálatot Toyo Filter Paper No. 50 (Toyo Roshi Co.) alkalmazásával nagyfeszültségű papír elektroforézis berendezésben (Savant Instruments Co., High Voltage Power Supply HV 3000 A, Electrophoresis vessel 18A) végezzük. Az antibiotikum 30 percen keresztül ható 42 V/cm feszültséggradiensű áram hatására legalább 5 mm, általában 10—40 mm távolságra migrál az anód irányába. 4. ß-laktamäzzal szembeni viselkedés A hatást a Bacillus cereus-ból származó (í-laktamázzal dezaktiváljuk. 5. Savas, semleges vagy bázisos jelleg A PS—7 antibiotikum egybázisú sav, a molekulában egy karboxil-csoport van. 6. Ultraibolya (UV) abszorpciós spektrum A PS—7 antibiotikum (nátrium-só) jellemző ultraibolya abszorpciós maximuma a következő: >•£!?=220 nm és '■ml" =308 nm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
