179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására

25

179784

26

(2) Hasonlóképpen az I—VIII. példákban előállított

9-helyzetben szubsztituálatlan 1,4,6-pregnatriének megfelelő 9a-fluor-, 9a-klór-és 9a-bróm-származékait a XIA példa eljárása szerint reagáltatva a megfelelő 7 ß-hidroxi-9a-halogén-l,4-pregnadiéneket kapjuk. 5

D) 7p-Hidroxi-16-metilén-l,4-pregnadiének

(1) 16 ß-Mctil-16a, 17a-oxido-1,4-pregnadién-6 ß,7 ß- 10 11 ß,21 -tetrol-3,20-dion-21 -acetát.

16 ß-Metil-16a, 17<x-oxido-1,4,6-pregnatrién-11 ß,21- -diol-3,20-dion-21-acetátból állítjuk elő ozmium-tetroxiddal dioxánban és piridinben a XIX példa módszere szerint. 15

(2) 16-metilén-l,4-pregnadién-6 ß,7 ß,l 1 ß,17a,21-pentol-3,20-dion-21 -acetát.

100 mg 16 ß-metil-16a, 17a-oxido-1,4-pregnadién-6 ß- 7 ß, 11 ß,21-tetrol-21-acetat és 10 mg p-toluolszulfonsav 1 ml ecetsavval készült oldatához 5°-on 0,1 ml trifluor- 20 -ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 25 percig állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, és kiszűrjük a 16-metilén-l,4-pregnadién-6p,7 ß,l 1 ß,17a,21-pentoI-3,20-dion-21 -acetátot.

(3) 16-Metilén-l,4-pregnadién-7p,llß,17«,21-tetrol- 25 -3,20-dion-21 -acetát.

16-Mctilén-l ,4-prcgnadicn-6 ß,7 ß,l 1 ß,17a,21-pentol-320-dion-21-acetátból állítjuk elő a XIA (2), (3) és (4) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan.

30

(4) Hasonló módon a 16ß-metil-16a,17a-oxido-l,4,6- -pregnatrién-21-ol-3,ll,20-trion-21-acetátot, ennek 9a-fluor- és 9a-klór-származékait, a 9a-fluor-16ß-metil-16a,17a-oxido-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß,21-diol-3,20-dion-21-acetátot és a 9a-klör-16ß-metil-16a,17a-oxido-l,4,6- 35 -pregnatrién-11 ß,21-diol-3,20-dion-21-acetätot a XID

(1)—(3) eljárásokhoz hasonló módszerrel kezelve a 16- -metilén-l,4-pregnadién-7 ß,17a,21-triol-3,l 1,20-trion-21-acetátot, ennek 9a-fluor- és 9a-klór-származékait, a 9a-fluor-16-metilén-l,4-pregnadién-7ß,l 1 ß,17a,21-tét- 40 rol-3,20-dion-21-acetátot, illetve a 9a-klór-16-metilén-1,4-pregnadién-7 ß,llß,17a,21 -tetrol-3,20-dion-21 -acetátot kapjuk.

45

XII. példa

11-Helyzetben oxigéntartalmú csoporttal szubsztituált

4,6-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dionok és észtereik

50

Az I. és IV. példák eljárásaiban kiindulási vegyületekként az ott említett 1,4-pregnadiének 1,2-dihidro-származékait alkalmazva az I. és IV. példa 1,4,6-pregnatriénjeinek megfelelő 1,2-dihidro-4,6-pregnadiéneket kapjuk, amelyeket a IL, III. és IX. példa eljárásai szerint reagál- 55 tatva az ott említett 1,4,6-pregnatriéneknek megfelelő

4,6-pregnadiéneket kapjuk.

A következő példák a találmányt szemléltetik, de nem korlátozzák annak oltalmi körét:

(A példákban a hőmérsékleti adatok °C-ban értendők. 60 [a] a fajlagos forgatóképességet, [M]+ a tömegspektrum adatait, v az infravörös spektrum adatait, NMR a magmágneses rezonancia spektrum adatait, X az ultraibolya spektrum adatait, s a moláris extinkciós koefficienst jelöli. 65

1. példa

7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 ß,17a,21-triol--3,20-dion-17,21-dipropionát

A) 2,0g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot adunk 24 ml dioxánhoz, amelyet előtte száraz hidrogén-klorid-gázzal telítettünk. Szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük, 600 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A csapadék komponenseit szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan választjuk szét, eluálószerként éter-hexén (2: 1) oldószerelegyet alkalmazva. Az ultraibolya fény alatt látható, 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20- -dion-17,21-dipropionátot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített etil-acetátos eluátumokat bepároljuk, és a kapott maradékot aceton-éter-eleggyel eldörzsöljük, majd szűrjük és a csapadékot megszárítjuk, így 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21 -dipropionátot kapunk.

A vegyületet másképpen, a következő 1. B) és 1. C) példában leírt eljárással is előállíthatjuk.

B) 7a-Klór-16a-metiI-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-l 7,21 -dipropionát

137 ml vízmentes tetrahidrofuránt 0°-on száraz hidrogén-klorid-gázzal telítünk. Hozzáadunk 6,85 g 16a-metil-1,4,6-pregnatrién-17a,21 -dioI-3,11,20-trion-17,21 -dipropionátot, és a reakcióelegyet 0°-on 1 órát kevertetjük. Utána 1 liter jeges vízbe öntjük, és V2 órát kevertetjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítva 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21- -diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot kapunk. Átkristályosítással tisztítjuk metanol-aceton-elegyből amely nyomnyi propilén-oxidot tartalmaz.

[oOd=+76,2° (dimetil-formamid);

[M]+: 520, 518; olvadáspont: 180—183°;

>Cr°': 238 nm, (s=15,800).

C) 3,2 g 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21- -diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionát 24 ml tetrahidrofuránnal és 8 ml metanollal készített oldatához 0°-on nitrogénatmoszférában 0,697 g nátrium-borohidridet adunk, és a reakcióelegyet 15 percig kevertetjük 0°-on. Utána 1,8 liter jeges víz és 250 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és levegőn szárítva 7a-klór-16a-metil-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk. Ezt aceton-metanol-diizopropiléter elegyből kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 212—216°.

[«Jd = +42,6° (dimetil-formamid);

[M]+: 522, 520;

/CT01. : 242 nm, (s= 15,600);

C'■' 1743, 1730, 1720, 1652, 1610, 1595 cm"1;

NMR (D6-dimetil-szulfoxid): S 0,84 (Cl6—CH3, d J 7 Hz), 1,02 (CI3—CH3, s), 1,42 (CI0—CH3, s), 4,38 (lia—H, múlt.), 4,67 (7ß—H, múlt.), 4,80 (C21—H, s),

5,95 (C4—H, s), 6,20 (C2—H, dd J 10, 2 Hz), 7,35 (C,— —H, d J 10 Hz).

13