179758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként kidil-propil-piperidin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 179758 4 kinoiin-4-karbonsav-etilésztert a (IV) képletű ß-(N-benzo il-4-piperidin)-propionsav-eti [észterrel kondenzálják, majd a kapott (3-ketoésztert hidrolizálják [Bér. 55, 532 (1922)]. Ezt a folyamatot az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Ugyanezzel a módszerrel állíthatók elő az R helyén vinil- vagy etil-csoportot és X helyén hidrogénatomot vagy metoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek (3 753 992, 3 857846 és 3 86,9461 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A kondenzációs Reakciót és a hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel hajtjuk végre [lásd például „Organic Reactions” 1. kötet, 266. oldal (Wiley and Sons, 1942) és „Synthetic Organic Chemistry” 327. oldal (Wiley and Sons, 1953)]. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R vinil- vagy etil-csoportot, X pedig hidrogénatomot vagy a 6-os helyzethez kapcsolódó metoxi-csoportot jelent, egy előnyös eljárásváltozat szerint a megfelelő cinchonalkaloidok vagy sztçreomerjeik savas közegben végrehajtott intramolekuláris átrendezésével állíthatjuk elő [lásd: „Chemistry of the Alkaloids” 313. oldal (Reinhold, 196.9)]. Az R helyén yinil-csoportot és X helyén 6-ps helyzetű metpxi-çsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet tehál kininből vagy kinidinből, míg az R helyén vinil-csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet cinchoninból vagy cinchonidinből alakíthatjuk ki. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közül ismertek azok a származékok, amelyekben R hidrogénatomot, etil-csppoftp[ vagy vinil-csoportot jelent és ugyanakkor X jelentése hidrogénatom, továbbá azok a vegyületek, amelyekben R etil- vagy vinil-csoportot, míg X a 6-os helyzethez kapcsolódó metoxi-csoportot jelent [Ber. 72B, 1325—1333 (1939); J. Sei. Ind. Rés. Sect. C 19, 298—302 (I960)]. A szakirodalpmban említésre került az is, hogy az oltalmi körünkbe nem tartozó, R helyén vinil-csoportp.t és X helyén 6-os helyzetű metoxi-csoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyület patkányokon mesterségesen kiváltott amőbafertőzés esetén amob.aellenes hatást fejt ki [J. Sei. Ind. Res. Sect. C 19, 298—302 (I960)]. Az pltalmi körünkbe tartozó vegyületek hatását azonban mindeddig még nem ismertették, s a vegyületeket nem alkalmazták gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük-1. példa 4(R)-[3-(kino!il-4)-propil]-3(R)-vinil-piperidin 48 g cinchonidin 200 ml dietilénglikollal és 23 g 85%-os, vizes hidrazin-hidrát-oldatta! készített szuszpenziójához 18 g szemcsés nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet lassan melegítjük. 110 C°-os hőmérséklet elérésekor a reakcióelegy homogénné válik. A reakcióelegyet 1 órán át 130 Cc-on, majd 2 órán át (a nitrogénfelszabadulás megszűnéséig) 150 C^-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 liter jéghideg vízbe öntjük, és a kivált olajos anyagot 500 ml éterrel kivonjuk. A szerves fázist dekantálássa! elkülönítjük, mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 150 ml izopropanolban sósavval, kezeljük. Termékként 189—191 C°-on olvadó 4(R)-[3-(kino]il-4)-propílV3(R)-vinil-piperidint kapunk. Elemzés a C19H24N2.2 HC1 képlet alapján: számított: C=64,55%, H=7,37%, N=7,94%; talált: C=64,00%, H=7,34%, N=7,63,%. 2. példa 4(R)-[3-(6-Metoxi-ki nőül-4)-propi!]-3(R)-eti l-piperidin 5,5 g 4(R)-[3-(6-metoxi-kinolil-4)-propil]-3(R)-vinil-piperidin-dihidroklorid 100 ml abszolút etanollal készített oldatához 1,5 g 10%-os palládiumozott palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, 50 vízpszlop mm hidrogén-túlnyomáson a gázfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 5,5 g nyers terméket 20 ml 1:1 arányú etanol—izopropiléter-elegyből átkristályosítjuk. 4,4 g 4(R)-[3-(6-metoxi-kino]il-4)-propil]-3(R)-etil-piperidin-dihidrokloridpt kapunk ; op. : 200 C°. Elemzés a C20H28N2O.2 HC1 képlet alapján: számított: C=62,30%, H=7,80%, N=7,28%; talált: C=62,05%, H=8,04%, N=7,10%. 3. példa 4-[3-(KinoIil-4)-propil]-piperidin 24 g l-(4-kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanon [a Bér. 55, 532 (19,22) közleményben leírt módon előállított termék], 85 ml dietiléngiikpi és 13,5 g §5%-ps vizes hidrazin-hidrát-oldaj-etegyét 1 órán át 130 C=-on tartjuk. Az így kapott homogén oldathoz részletekben 31 g szemcsés káliuinhidroxidot adunk, majd az elegyet 4 órán át (a gázfejlődés megszűnéséig) 140 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 500 ml jéghideg vízbe öntjük, majd 3 X 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, mos.suk, káliumkarbonát fölött szárítjuk, végül bepároljuk- A kapott 23 g nyers terméket izopropan.olos közegben sósavval, kezeljük, és a kivált sót 1:1 arányú etanol—éter-elegyből átkristályosítjuk. 170 C°-on olvadó 4-[3-(kinolil-4)-propiI]-piperidin-di.hidrokloridot kapunk. Elçmzés a C17H22N2.2 H.C1 képlet alapján: számított: C=62,8%, H=7,35%, N=8,57%; talált: C=61,8%, H=7,45%, N=8,46%. 4. példa 4(R)-[3-(Kinolil-4)-propil]-3(R)-etil-piperidin 40 g 4(R)-[3-(kinolil-4)-propil]-3(R)-vinil-piperidin, 300 ml etanol és 30 ml 37%-os sósavoldat elegyéhez 15 g 10%-os palládiumozott palládium/csontszén katalizátort adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson erélyes keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel igen gyors; az elegy 1 óra alatt 2400 ml hidrogént nyel el, ezután a gázfelvétel leáll. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
