179746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-oxazolidinek előállítására
3 179746 4 a vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, és R3 jelentése előnyösen hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom. Különösen kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatom, ideértve azokat, amelyekben Rt hidrogén-, klór- vagy fluoratomot jelent. A találmány tárgya eljárás a fent meghatározott I általános képletű új spiro-oxazolidin-dionok előállítására, azzal jellemezve, hogy aJ egy II általános képletű új közti terméket — e képletben X, R( és R3 jelentése a fenti és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — foszgénnel kondenzáltatunk egy bázis jelenlétében, vagy egy halogén-hangyasav valamely 1—5 szénatomos alkilészterével vagy l,l'-karbonil-diimidazollal kondenzáltatunk egy II általános képletű vegyületet, vagy b) egy III általános képletű új közti terméket — e képletben R,, R3, R4 és X jelentése a fenti — foszgénnel reagáltatunk egy bázis jelenlétében — e képletben X, R, és R3 jelentése a fenti és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport —, vagy egy halogén-hangyasav valamely 1—4 szénatomos alkíiészterével vagy l,r-karbonil-díimidazolla! kondenzáltatjuk. A fenti II általános képletű új közti termékek a találmány szerint úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — amelyben R,, R3, Xés R4 jelentése a fenti és R5 jelentése hidrogénatom vagy egy trialkil-szilil csoport, amelyben mindegyik alkil-csoport 1—4 szénatomos — ásványi savval hidrolizálunk egy R4OH képletű alkoholban mint oldószerben. Kitüntetett II és ÍII általános képletű vegyületek azok, amelyek a találmány szerinti, a fentiekben leírt kitüntetett spiro-oxazolidin-dionok előállítására felhasználhatók, vagyis azok, amelyek a megfelelő, kitüntetett R3, R3 és X helyettesítőkkel rendelkeznek. R4 jelentése előnyösen 1—3 szénatomos alkil-csoport, elsősorban etilcsoport. A találmány szerinti c) eljárás a IV általános képletű új spiro-oxazolidin-dionok előállítására — e képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, RJ hidrogén- vagy klóratom és R3 hidrogén-, klóratom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport — vonatkozik, mely szerint egy V általános képletű új közti terméket —e képletben RJ. R3 és X jelentése a fenti — egy dialkil-karbonáttal kondenzáhatunk egy alkálifém-hidroxid jelenlétében vagy egy halogén-hangyasav valamely alkíiészterével kondenzáltat juk. A fenti V általános képletű új közti termékek a találmány szerint úgy állíthatók elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet — e képletben RJ, R3 és X jelentése a fenti és R5 jelentése hidrogénatom vagy egy trálkil-szilil-csoport, amelyben mindegyik alkil-csoport 1—4 szénatomos — ásványi savval vizes oldatban hidrolizálunk. Kitüntetett V általános képletű közti termékek azok, amelyekben X jelentése oxigénatom. Ezek közül előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, amelyekben RJ jelentése klóratom és R3 hidrogénatom, illetve R[ és R3 jelentése klóratom. Kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom R( klóratom és R3 hidrogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek cukorbetegek kezelésére használhatók fel, a cukorbaj járulékos szövődményei — például hályogok, ideggyengeség vagy szemideghártya-gyengeség — megelőzésére vagy enyhítésére. A kezelés abból áll, hogy a betegnek hatásos mennyiségű I általános képletű vegyületet adunk be. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a cukorbaj járulékos szövődményei megelőzésére vagy enyhítésére — amilyenek például a háiyogok, ideggyengeség vagy szemideghártya-gyengeség — használhatók fel, azzal jellemezve, hogy í gy fent meghatározott I képletű új spiro-oxazolídin-di inból hatásos mennyiséget összekeverünk egy gyógy ászatílag elfogadható vivőanyaggal. Az 1 általános képletű új spiro-oxazolidin-dionok és a fent említett közti termékek megfelelően helyettesített VIII altalános képletű ketonokból kiindulva állíthatók elő, a nely képletben R,, R3 és X jelentése a fenti. Ezek a VII1 általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhetők vagy a szokásos módszerekkel szintetizálhatok. Az I általános képletű vegyületek előállítására irányuló rti kciósort az AJ reakcióvázlaton mutatjuk be. Az A) reakcióvázlat szerint az la képletű ketont elősz ír egy trialkii-szilil-cianiddal —(R')3SiCN — reagálta juk a 2a képletű 4-ciano-4-trialkil-sziliIoxi-származék keletkezése közben. Ebben a reakcióban trialkil-szili -cianidként előnyben részesítjük a trímetil-szilil-cianidot, bár alkalmazhatók más rövidszénláncú trialkil-sziiií-cianidok is, amelyek alkil-csoportjai 1—4 szenátor osak. A reakciót egy Lewis sav típusú katalizátor, például egy cinkhalogenid, alumtniumhalogenid vagy bori ifluoríd jelenlétében hajtjuk végre, mímellett előnyben részesítjük katalizátorként cinkjodid alkalmazását. Általában a 0—50 °C tartományba eső — előnyösen 0—10 C — hőmérsékletet alkalmazunk és a reakciót egy közömbös szerves oldószerben, különösen éterben, például dietiléterben, dimetoxietánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre. A 2a képletű vegyületet ezt követően egy 4 képletű 4-hidroxi-4-karbonsavimino-alkilészter-származékká alakítjuk át oly módon, hogy egy R4OH képletű alkoholban, mint oldószet ben savval reagáltaíjuk. Megfelelő savak a hidrogén-tvúogenidek, különösen a sősaví Az R4OH képletű alkohol egy 1—4 szénatomos alkohol. A reakciót általában —10—25 °C hőmérséklettartományban, előnyösen 0— 10 °C között hajthatjuk végre. A 4 képletű 4-hidroxi-4-karbon$av-származék az la képletű ketonból mint kiindulási anyagból is előállítható a 3a ciánhidrin-származékon keresztül. Az utóbbi úgy állítható elő, hogy a ketont cseppfolyós hidrogénéi?. rúddal reagáltaíjuk egy bázis — például piperidin vagy piridin —jelenlétében 0—50 ”C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—10 °C-on, a Stoughton által leírt eljárás szerint (JACS 63, 2376, 1941). A ciánhidrint ez itán a 4 képletű 4-hidroxi-4-karboximidát-származékká alakítjuk át egy hidrogén-halogenid felhasználásával, alkoholos oldószerben, a 2a képletű vegyület 4 képletű vegyületté való átalakításával kapcsolatban leírt módon. A 3a képletű ciánhidrin előállítható a 2a képletű ciano-4-trialkilsziííloxi-származékból is és közti termékként elkülöníthető a 2a képletű vegyület 4 képletű veg; illetté való fent leírt átalakítása (egy hidrogén-halogrniddel, egy megfelelő alkoholban) kezdeti fázisaiig in is. A 4 képletű 4-hidroxi-4-karboximidat-származék több módszerrel alakítható át a 6a képletű spiro-oxazolidin-2,4-dionná. Az 5 képletű spiro-oxazoiidin-2-on minden e;etben közti termék és kívánt esetben elkülöníthető a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
