179745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ftálazin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

179745

8

Y jelentése —CH2CH. (rövidszénláncú alkil)-csoport,

I

OAc

alkálikus, például nátrium-hidroxídos hidrolízisével.)

Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói a nyers vagy tiszta bázisból szokásos eljárásokkal, a bázis és a sav reakciójával inert oldószerben, például a két vegyület alkoholos oldatának összekeverésével, és a képződött csapadék szűrésével, állíthatók elő. A termék ezután átkristályosítással tisztítható.

Az előző módszerekben alkalmazott ftálazin- és piperidin-kiindulási anyagok az irodalmakból isméit eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Ilyen vegyi letek előállítását ismerteti például a 174 961 számú magyar szabadalmi leírás.

A következő példák a találmány szemléltetésére szo'gálnak.

1. példa

6,7-Dimetoxi-l-[4-(N-etiI-karbamoiIoxi)-piperidino]-ftálazin

(1. reakcióvázlat)

2,69 g l-klór-6,7-dimetoxi-ftálazint és 4,3 g 4-(etil-karbamoiloxi)-piperidint 60 ml izoamil-alkoholban 13 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután még melegen leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra bepároljuk, majd a kapott barna olajos anyagot 30 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, és a képződött szilárd anyagot leszűrjük.

Ezt a szilárd anyagot kevés forró acetonitrilben old ■ juk, melyből hűtésre 1,8 g nem reagált 4-(etil-karbamoiloxi)-piperidin kristályosodik ki. Szűrés után a szűrletet az etil-acetátos kezelés folyadékával egyesítjük és vákuumban szárazra bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 50 ml vízben elszuszpendáljuk, 5 N nátrium- 5 -hidroxid-oldattal 10pH-ra meglúgosítjuk és 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk, az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk, és a kapott barna olajos anyagot szilikagéllel töltött oszlopon (töl- 10 tét 30 x 25 cm) kloroform és 2,5% metanolt tartalmazó kloroform eluálószer alkalmazásával frakcionáltan tisztítjuk. A megfelelő tizennyolc 40 ml-es frakciót egyesítjük (vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva), és szárazra pároljuk, így üvegszerű szilárd anyagot kapunk. A szi- 15 lárd anyagot 25 ml meleg etil-acetátban oldjuk, lehűtjük, feleslegben éterrel hígítjuk, és a csapadékot szűrjük. Acetonitrilből átkristályosítva halványsárga kristályos anyag formájában 1,6 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-etil-karbamoiloxi)-piperidino]-ftálazint kapunk, olvadás- 20 pont: 182—186 °C.

Elemzési eredmény C18H24N404 képletre:

számított: C=60,0%; H=6,7%; N=15,6%; mért: C=59,6%; H=6,8%; N=15,8%.

25 Az eljárást felesleges piperidín helyett trietil-amin alkalmazásával megismételve, azonos eredményt kapunk.

2—36. példák

Az 1. példa eljárása szerint a következő ftálazinokat állítjuk elő l-klór-6,7-dimetoxi-ftálazinból és megfelelő

4-helyettesített piperidinből kiindulva.

30

II általános képlet

Példa-Izolált forma és op.

Elemzési eredmény %

szám

Y

(°C)

mért

számítatt

2.

—OH

szabad bázis 184—8

C=61,9 H= 6,9 N=14,6

C=62,3 H= 6,6 N=14,5

3.

—NHCONHCCH^jCHj

szabad bázis 192—195

C=61,9 H= 7,5 N=18,3

C=62,0 H= 7,5 N=18,l

4.

—NCONH.(CH2)CH3

szabad bázis

C=62,6

C=62,6

ch3

204—207

H= 7,8 N=18,l

H= 7,5 N=18,l

5.

—ch2ch2oh

szabad bázis 168—171

C=64,0 H= 7,4 N=13,7

C=64,3 H= 7,3 N=13,2

6.-och3

víz (1/1) 137

C=60,2 H= 7,3 N=12,9

C=59,8 H= 7,2 N=13,l

7.

—CH2CH20(CH2)3CH3

oxalát

164

C=60,0

H=6,8

N=9,l

C=59,6 ' H=7,2 N=9,l

8.

—ch2cooch2ch3

hidroklorid

200—203

C=57,7

H=6,6

N=10,9

C=57,7 H= 6,6 N= 10,6

9.

—NHCOCCH^CHj

szabad bázis 181—183

C=63,4 H= 7,5 N=15,3

C=63,7 H= 7,3 N=15,6

4