179745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ftálazin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 179745 4 port, R6 1—4 szénatomos alkil-, benzil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, és R7 hidrogénatom vagy 1- -4 szénatomos alkilcsoport ; vagy —OCONHR6’ általános képletű csoport, ahol F6' 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport; vagy hidroxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy —CONR6"R7" általános képletű csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, ahol R6" és R7" egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport ; vagy 2—4 szénatomos alkoxicsoport, mely az «-szénatomjától eltérő helyzetben hidroxil- vagy 1—4 szénát >mos alkoxicsoporttal szubsztituált, valamint ezen vegyüljek gyógyszerészetileg elfogadhat savaddíciós sóinak előállítására. A „rövidszénláncú” kifejezést olyan alkil-, alkoxi-vagy alkanoilcsoportra használjuk, melyek legfeljebb 6 szénatomot, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak egyenes, vagy kívánt esetben elágazó láncban. A „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jóilatomra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrummal rendelkeznek, következésképp, ezek egy vagy több enantiomerpárként léteznek, és ezek az enantiomerpárok, vagy egyedi izomerek, fizikai módszerekkel, például a szabad bázis vagy megfelelő só frakcionált kristályosításával, vagy a szabad bázis kromatografálásával, szétválaszthatok. A jelen találmány magába foglalja az elválasztott enantiomerpárokat, valamint ezek elegyeit, a racém elegyeket, vagy az elválasztott optikailag aktív izomer D- és L-formákat. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati lag elfogadható savaddíciós sói olyan savakból képződnek, melyek gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó nem toxikus savaddíciós sókat képeznek, mint amelyek a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok vagy hidrogén-szulfátok, foszfátok vagy savas foszfátok, acetátok, máleátok, fumarátok, laktátok, tartarátok, citrátok, glukonátok, szacharátok és a p-toluclszulfonát-sók. A találmány szerinti vegyületek szívműködést serkentő aktivitását a vegyületek hatásossága mutatja a következő egy vagy több tesztben : n) az izolált, spontán szívveréssel működő, tengerimalac kétoldali szívpitvar-preparátum összehúzódásának erejét növelik ; b) implantált baloldali ventrikuláris katéterrel ellátó t altatott kutya miokardiális kontraktilitását növelik (bal ventrikuláris dP/dt max.); c) bal ventrikuláris transzduktorral implantált éber kutya miokardiális kontraktilitását növelik. Az a) tesztben a szívpitvar pozitív inotróp és kronetrop reagálását a tesztvegyületre különböző dózisban mértük, és az izoprenalinnal előidézett reakcióval hcsonlítottuk össze. A dózishatás-görbék összehasonlítása alapján megkapjuk annak a mértékét, hogy a tesztvegyület, a kontrakció erejével szemben, mennyire szelektív az érverésre. Ab) tesztben a tesztvegyület pozitív inotróp hatását intravénás adagolást követően altatott kutyán mértük. Az inotróp szer hatóképességét, vagyis a kontrakció gyakoriságával szemben, a kontrakció erejének növekedésére a szelektivitást, és a tesztvegyület pozitív inotróp hatásának tartósságát, továbbá a perifériás hatást, például a vérnyomást befolyásoló hatást, is megkaptuk. Ac) tesztben a tesztvegyület pozitív inotróp hatását intravénás vagy orális adagolást követően, bal ventrikuláris transzduktorral inplantált éber kutyán mértük. Az inotróp szer hatóképességét, vagyis a kontrakció gyakoriságával szemben a kontrakció erejének növekedésére a szelektivitást, és a tesztvegyület inotróp hatásának tartósságát, valamint annak perifériás hatását, például a vérnyomást befolyásoló hatást, együtt megkaptuk. A találmány szerinti vegyületekre, az előző tesztekben kapott hatékonyságuk alapján, a következő csoportokat találtuk előnyösnek : R1 jelentése hidrogénatom, és Y a piperidincsoport 4-helyzetében áll. Legelőnyösebbek azok a II általános képletű vegyületek, melyekben Y jelentése: —OCONHC2H5 —OCH2C(CH3)2OH —CH2CH2OCH(CH3)2 —N(CH3)CON(CH3)2 —N(CH3)S02CH3 —N(CH3)S02. (CH^CHj —N(CH3)S02. benzil —N(CH3)S02.3-piridil —N(CH3)S02. fenil —N(CH3)CO(CH2)2CH3 —CH2COCH3 vagy CH2CH2CON(CH3)2 csoport. A találmány szerinti vegyületek általában, a kívánt adagolás módjára és a standard gyógyászati gyakorlatra való tekintettel, gyógyászati hordozóanyagokkal keverve adagolhatok. A vegyületek például orálisan kötőanyagot, mint keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy csak a vegyületet tartalmazó, vagy kötőanyaggal keverve kapszula formájában, vagy ízesítő- és színezőanyagot tartalmazó elixir vagy szuszpenzió formájában adagolhatok. A vegyületek parenterálisan, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekcióval adagolhatok. Parenterális adagolásra legjobban használható a steril vizes oldat, mely más oldott anyagot, például izotóniás oldat készítéséhez elegendő sót vagy glukózt tartalmaz. Szívbetegségek, mint pangásos szívgyengeség gyógyítására, vagy megelőző kezelésére a találmány szerinti legaktívabb vegyületből embernek adagolható orális dózis naponta 20 mg és 1 g közötti mennyiség, naponta 2—4 osztott dózisban, átlagos felnőtt paciensnek (70 kg). Akut szívgyengeség kezelésére például, az intravénás adagolás dózisa 1—300 mg közötti mennyiség per egyszeri dózis. Ilyen formán, egy átlag felnőtt beteg részére egy tabletta vagy kapszula 5—500 mg aktív vegyületet tartalmaz erre alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivővagy hordozóanyagban. A jelen találmány gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, mely az előbbiekben meghatározott valamely I általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal együtt tartalmazza. A jelen találmány állat, beleértve az ember, szívének stimulálására szolgál oly módon, hogy az állatnak az I általános képletű vegyületet, vagy sóját vagy az előbbiekben meghatározott gyógyászati készítményt az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
