179744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállítására
17 17)744 oldószerek csökkentett nyomáson végzett lepárlása után fehér színű szilárd anyagot kapunk, ezt etilacetát és heptán elegyéből kristályosítjuk. így 8,4 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 183,5-—185 °C. Elemzési eredmények C37H63013N összegképletre: számított: C: 62,2%; H: 9,0%; N: 2,0%; talált : C : 62,0% ; H : 8,9% ; N ; 2,0%. MMR-spektrum (8, CDC13): 5,62 (1H) s, 5,58 (1H) s, 3,43 (3H) s, 2,36 (6H) s és 2,08 (3H) s. 1 b 2'-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicin 4,0 g súlyú alumíniumfóliát 0,6 cm nagyságú darabokra vágunk, ráöntünk 290 ml vizes higany(II)klorid-oldatot és 30—45 másodpercen át keverjük. Ezután az oldatot dekantáljuk, és az amalgámozott alumíniumot egymást követően vízzel kétszer, izopropanollal egyszer és tetrahidrofuránnal szintén egy alkalommal mossuk. Ezután az alumínium darabokat 45 ml tetrahidrofurán, 45 ml izopropanol és 10 ml víz elegyérc helyezzük, majd jégfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az amalgámozott alumíniumhoz 2,0 g 8,8a-dezoxi-2'-acetil-oleandomicin tetrahidrofurán, izopropanol és víz elegyével készített oldatát csepegtetjük olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 0 "C maradjon. Az adagolás befejezése után a fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szilárd anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és víz elegyével kezeljük, és pH-ját telített vizes nátriumkarbonát-oldattal 9,0-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 2,27 g kívánt terméket kapunk. B) előállítása 2a 1 l,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-oleandomicin Lánggal kiszárított, 200 ml térfogatú, csepegtetőtölcsérrel, mágneses keverővei és nitrogéngázbevezetőcsővel ellátott háromnyakú lombikba 16,4 g trimetilszulfoxóniumjodidot és 3,4 g 50%-os, olajjal készített nátriumhidrid diszperziót adagolunk. Az anyagokat jól összekeverjük, majd a csepegtetőtölcséren keresztül 43,2 ml dimetilszulfoxidot adagolunk a lombikba. Egy óra múlva, amikor a hidrogénfejlődés már leállt, a szuszpenziót 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadjuk 22,6 g 1 l,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-oleandomicin 32 ml tetrahidrofuránnal és 16 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. A szuszpenziót 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük, és 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítva 8,9 g 1 l,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-oleandomicint kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (IV), (V) és (VI) általános képletfl 4'-amino-epimer vegyületek előállítására — ahol 5 Rés R, hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R2 metilcsopor-10 tot képvisel, R3 metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet — ahol R és Rj hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot jelent és 15 X jelentése =NR3 csoport, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy =N—OH, =N—OCH3 O vagy =N—OC—CH3 csoport — redukálunk és a) ha X =N—OH, =N—OCH3 vagy O II =N—OC—CH3 csoportot jelent, a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezzük, b) ha X =NR3 csoportot — ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy az iminocsoportot in situ állítjuk elő a megfelelő (I), (II) és (III) általános képletű ketonokból, ahol a képletekben X oxigénatomot jelent, az említett keton és valamely szervetlen sav ammónium- vagy aminsójának a kondenzálásával, majd redukálásával, előnyösen fémhidriddel és kívánt esetben c) ha R vagy R3 hidrogénatomot jelent, azt alkanoilcsoporttá és/vagy ha R vagy R, alkanoilcsoportot jelent, azt hidrogénatommá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, 40 amelyben X =N—OH, =N—OCH3 vagy O II =N—OC—CH3 csoportot jelent és a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezzük. 45 3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót hidrogénnel valósítjuk meg Raney-nikkel, aktív szénre felvitt palládium vagy platinaoxid jelenlétében. 50 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben X =NR3 csoportot — ahol R3 jelentése a már megadott — vagy a rövidszénláncú alkánkarbonsav 55 ammónium- vagy aminsóját, előnyösen az ammóniumvagy amin-acetátot feleslegben alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátriumcianobórhidridet alkalmazunk. 18 20 25 30 35 7 db ábraoldal A kiadásért felel : a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.589.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
