179741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-5-(2,-klór-etil)-tiazol stabilizálására
3 IT974I 4 vivőanyag hajlamos autooxidációs reakciókra, ha reakcióképes csoportokat, például szabad savakat Vágy álkoholkomponenseket vagy olefinszerű kettőskötéseket tartalmaz. Ez a helyzet fennáll a növényi és állati eredetű olajoknál vagy zsíroknál. A sósav-lehasadás mel- 5 lett autooxidációs reakciókra visszavezethető, gyökös mechanizmuséi bomlási reakciók is fellépnek. A sósavlehasadáson kjvül fellépő bomlás annál kifejezettebb, minél inkább hajlamos az alkalmazott vivőanyag autooxidációs reakciókra. Ezért a találmány értelmében 10 olyan, fiziológiailag elfogadható vivőanyagot választunk, amely stabilizáló hatást fejt ki és gátolja a sósavlehasadást, s emellett nem érzékeny a levegő oxigénjére. A találmány szerinti vivőanyag így nem váltja ki autooxidációs reakciókkal a 4-metil-5-(2'-klór-etil)- 15 -tiazol bomlását. Az állati vagy növényi olajokat és zsírokat tartalmazó vivőanyagok nem jöhetnek számításba a találmány szerinti eljáráshoz, mivel ezek a telítetlen zsírsavtartalmuk következtében rendkívüli mértékben ki vannak téve az 20 autooxidációnak. Utólagos műveletekkel, például hidrálással, csökkenthető ugyan a kettőskötések mennyisége, azonban nem olyan mértékben, hogy jelentékenyen csökkenne az autooxidációra való hajlamuk. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott trigliceri- 25 dek és elegyeik fiziológiailag megfelelőek, mivel lebomlásuk az élő szervezetben a zsírsavciklusnak megfelelően történik. A 8—12 szénatomos telített zsírsavak trigliceridjei könnyen előállíthatok szintetikus úton glicerinnek zsírsavakkal történő észferezésével. Például a 30 glicerin észterezését páros szénatomszámú telített n-alkánsavakkal (8—12 közötti szénatomszámú növényi vagy állati eredetű, telített zsírsavakkal) végezhetjük. Az alkalmazott zsírsavak akár szintetikus úton, akár természetes eredetű zsírok vagy olajok elszappanosításá- 35 val, hidrálással és tisztítással állíthatók elő. Az így nyert trigliceridek vagy trigliceridelegyek nem tartalmaznak kettőskötéseket (a jódszámuk kisebb 1-nél), és igen jól eltarthatok. A jó fiziológiai elviselhetőség iránti igény indokolja 40 azt, hogy alkoholkomponensként glicerint, savkomponensként pedig 8—12 közötti páros szénatomszámú telített n-alkánsavakat alkalmazzunk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint vivőanyagként olyan, 8—12 szénatomos 45 0,1-nél kisebb. Ezek a jellemzők igen kedvezőek az aütoóxidácíóval szembeni érzéketlenség szempontjából. Vizsgálataink során azt is megállapítottuk, hogy a korábban már tárgyalt autooxidáció nemcsak a vivőanyag megfelelő kiválasztásával csökkenthető, illetve kerülhető el, hanem azáltal is, hogy a találmány értelmében a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazolnak a vivőanyaggal való összekeverését a levegő oxigénjének kizárásával, célszerűen közömbös gázatmoszférában, előnyösen nitrogén atmoszférában végezzük. Különösen előnyösen úgy járunk él, hogy a kapott keveréket a lágy zselatin kapszulákba történő légbuborékmentes töltésig közömbös gázatmoszférában, célszerűen nitrogén atmoszférában tartjuk. Adott esetben más közömbös gázt, például kriptont, argont vagy neont is alkalmazhatunk, azonban gazdaságossági szempontból a nitrogén alkalmazása a legcélszerűbb. A közömbös gázatmoszféra jelenléte megakadályozza, illetve csökkenti a bomlási reakciókat, amelyeket a levegő oxigénje kivált, illetve meggyorsít. Amint arra már utaltunk, az ilyenfajta autooxidációs reakciókat többnyire meggyorsítják a jelenlevő reakcióképes csoportok (például az olefinszeru kettőskötések, szabad savak) vagy a nehézfémionok. Mivel a találmány szerint egyrészt úgy választjuk meg a vivőanyagokat, hogy az ilyen reakciók szempontjából lehetőleg semlegesek legyenek (1-nél kisebb jódszám, 0,1-nél kisebb savszám, 0,001%-náI kevesebb nehézfémion), másrészt pedig kizárjuk a levegő oxigénjét mind az összekeverésnél, mind pedig az azt követő tárolásnál és a keverék kapszulába töltésénél, olyan mértékben lecsökkennek az autooxidációs reakciók, hogy az előállított keverék több éven át tárolható. Az (I) képletű bázis és a vivőanyag keverékének lágy zselatin kapszulákba történő légbuborékmentes töltése például könnyen megoldható a Scherer-eljárással. A merevedés elkerülésére a lágy zselatin kapszulák célszerűen lágyítószert, így szorbitot vagy glicerint tartalmaznak. Különösen szorosan záró zselatinkapszulákat kaphatunk, ha 10—20 súly% glicerin és 10—20 súly% szorbit van jelen. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható trigliceridek közül különösen előnyösek azok, amelyek az alábbi zsírsavtartalommal jellemezhetők: I. II. III. kapronsav (C5) kaprilsav (C8) kaprinsav (C10) laurinsav (C12) linolsav (Cjg) legfeljebb 3% 65—80% 15—30% legfeljebb 3% legfeljebb 3% 50—65% 30—45% legfeljebb 5% legfeljebb 3% 65—80% 15—30% legfeljebb 3% telített zsírsavakon alapuló, kettőskötéstől mentes trigliceridelegyet alkalmazunk, amelynek jódszáma 1-nél kisebb, és a zsírsavak páros szénatomszámúak. Az alkalmazott triglicerid előnyösen kevés nehézfémiont tartalmazó semleges olaj. E trigliceridelegyek igen jól eltarthatok. A 8—12 szénatomos telített növényi zsírsavak trigliceridjeinek ismert elegyei legfeljebb 3% hat szénato.mos frakciót tartalmaznak, ami elhanyagolható. Jódszámuk 1-nél kisebb, és nehézfém tartalmuk 0,001% alatt van. A savszámuk Kísérleteink során megállapítottuk, hogy vivőanyagként a fenti glicerideken kívül glicerintrikaprinátot vagy glicerintrilaurátot is alkalmazhatunk. Ha különleges gyógyászati célokra biztosítani kívánjuk a hatóanyag irányított leadását a béltraktusban, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy a kapszulát a gyomorsavnak ellenálló és a bélben oldódó bevonattal látjuk el. Ez a bevonat polimetakrilsav-származék vagy cellulóz-származék, előnyösen hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és dibutil-ftalát lehet. 60 65 2
