179726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sejtfalvázat tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
stabil készítményeket igyekeztek előállítani, melyek az aktivitás csökkenése nélkül megfelelően hosszú ideig, például néhány naptól egy hétig vagy még tovább eltarthatok. Az ezzel kapcsolatos széleskörű vizsgálatok eredményeként a feltalálók az olajhoz kötött SFV-bőI szilárd készítményeket tudtak előállítani, amelyek stabilak és ideálisan egyesítik az ipari előállíthatóságot a kórházban való felhasználhatósággal. A találmány szerinti szilárd készítmények 0,1—10 súlyrész mikroba-SFV-t, 0,2—20 súlyrész vivőolajat, 0,05—5 súlyrész szuszpendáló- és 5—100 súlyrész diszpergálószert tartalmaznak, és az SFV, a vivőolaj, a szuszpendálószer és a diszpergálószer szuszpenziójának liofilizálása útján állíthatók elő. A találmány szerint használható SFV a Nocardia (például Nocardia rubra, Nocardia paraffinica, Nocardia asteroides stb.), Mycobacterium (például Mycobacterium bovi stb.), Corynebacterium (például Corynebacterium diphteriae stb.), Arthrobacter (például Arthrobacter paraffineus stb.) vagy hasonló mikroorganizmusokból származik. A találmány szerint használható SFV-t szokványos módon tenyésztett baktériumsejtek sejtfalának frakcionálása és tisztítása útján állíthatjuk elő [I. Azuma és munkatársai, J. Nat. Cancer Inst. 52, 95 (1974) és J. Azuma és munkatársai, Biken J. 18, (1975)]. Az SFV-t például az alább közölt példa szerint állítjuk elő. A találmány szerint vivőolajként adjuváns és tumorgátló hatást fokozni képes olajat alkalmazunk. Alkalmas vivőolajok közé tartoznak természetes és szintetikus vagy félszintetikus olajak, például az Immunology 27, 311—329 (1924) közleményben leírtak, előnyösen állati eredetű olaj (például szkvalén, A-vitamin olaj, E-vitamin olaj, ubiquinon és mások, valamint ezek metabolitjai), növényi olaj [például miglyol, AD—65 (kereskedelmi elnevezés, amerikai mogyoróolaj, arlacel és alumínium-monosztearát keveréke) stb.], szintetikus vagy félszintetikus olajak (például szkvalán, A-vitamin-palmitát stb.), ásványolaj [például folyékony paraffin, Bayol F (kereskedelmi elnevezés), Drakeol 6VR (kereskedelmi elnevezés, Pennsylvania Refining Co.) stb.] és hasonlók, legelőnyösebben szkvalén, szkvalán, miglyol, Drakeol 6VR és A-vitamin-palmitát. A fenti vivőolajokkal kapcsolatban megjegyzendő, hogy hatásosan alkalmazhatók az SFV-nek a megfelelő helyekre (például a timusz-sejtekhez) való transzportja elősegítésére, e helyeken az SFV-szint megfelelően hosszú ideig való fenntartására és az immunizáló képesség fokozására. A fenti vivőolajok közül az állati olajok, különösen a szkvalén találmány szerinti használata előnyös, mert természetes eredetű olaj és ezért affinitása van az emberi testhez. A találmány szerint használható szuszpendálószerek közé szokványos emulgeátorok, (például elporított arabmézga, tragakantpor, agar, pektinanyagok, nátrium-alginát, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz stb.), fehérje vagy foszfolipid (például deutoplazma, kazein, zselatin, lecitin stb.), polialkohol-észterek [például polioxietilén-szorbitán-monolaurát (Tween—20), -monopalmitát (Tween—40), -monosztearát (Tween—60), -monooleát (Tween—80), szorbitán-monolaurát (Span—20), -monopalmitát (Span—40), -monosztearát (Span—60), -monooleát (Span—80)] stb. tartozik; közülük a találmány szerint előnyösen használhatók a polialkohol-észterek, különösen a polioxietilén-szorbiíán -észterek, mint poiioxi-etilén-szorbitán-monooleát. Előnyös diszpergálószer például a cukor és a cukoralkoho'ok, mint glükóz, mannit, szorbit és hasonlók; különösen előnyösek a cukoralkoholok, legfőképpen a mannit A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmények diszpergálószerének hatásosságával kapcsolatban megjegyzendő, hogy az nemcsak a szuszpendálás megkönynyítésére szolgál, hanem a képződött szuszpenziót izotóniássá is teszi. A találmány szerinti szilárd készítményekben levő komponensek (azaz az SFV, vivőolaj, szuszpendáló- és diszpergálószer) aránya tetszés szerint határozható meg ; előnyös és ésszerű arányukat megvilágítják az alább közölt példák. A szilárd gyógyszerkészítmények például úgy állíthatók eiő, hogy a fenti komponensek keverékét szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót liofilizáljuk. Közelebbről meghatározva, az SFV-t például szövethomogenizáló készülékbe tesszük és hozzáadjuk a vivőolajat; a keveréket szükség esetén sima péppé dörzsöljük szét. A keverékhez cseppenként hozzáadjuk a szuszpendálószert tartalmazó diszpergálószer vizes oldatát és a keveréket homogenizálva egyenletes szuszpenziót kapunk, melyet üvegedénybe helyezve például folyékony nitrogén segítségével gyorsan lefagyasztunk és liofilizálunk. A találmány szerint előállított szilárd gyógyszerkészítményt a betegnek való beadás előtt sterilizált víz hozzáadása útján újraszuszpendáljuk. A készítmény hasznosságát és előnyeit a következőkben foglalhatjuk össze : 1. A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmény — összehasonlítva az olajhoz kötött SFV frissen előállított szuszpenziójával hosszabb időn át tárolható, mialatt nemcsak fizikai stabilitása, hanem hatékonysága is lényegeben változatlan marad. Ebben a vonatkozásban megjegyzendő, hogy az olajhoz kötött SFV frissen előállított szuszpenziója 1 órán belül általában egyenetlen szuszpenzióvá bomlik szét, mely nehezen alakítható vissza egyenletes szuszpenzióvá és így hosszabb tárolási idő után nem mutatja az SFV eredeti te-ápiás hatékonyságát. 2. A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmény könnyen alakítható át az olajhoz kötött SFV egyenletes szuszpenziójává; a sterilizált víz egyszerű hozzáadása útján előállított ezen szuszpenzió hosszabb tárolás után is ugyanolyan stabil, mint a frissen előállított szuszpenzió. A reszuszpendált készítmény aktivitása azonos a frissen ké zült olajhoz kötött SFV szuszpenzió aktivitásával, és benne magának az SFV-nek nagyobb a terápiás hatásossága, mint az olajhoz kötött SFV-ben hosszabb tárolási idő után. 3. A múltban az olajhoz kötött SFV szuszpenzióját — mint említettük — mindig közvetlenül a felhasználás ^lőtt állították elő. Másrészt mivel az SFV egyszeri dózisa nagyon kis mennyiség (például mintegy 100— 300 ug) és az olajhoz kötött SFV szuszpenziójának előállítása nagyon kényelmetlen művelet, igen nehéz egy adott mennyiséget tartalmazó, azonos minőségű szuszpenziót készíteni. Még ha e hiányosságok leküzdése céljából egyszerre nagyobb mennyiségű szuszpeilziót is állítunk elő az olajhoz kötött SFV-ből, a szuszpenzió maga nag\ on instabil és a fentiek szerint nem tartható ei hosszabb ideig, ezért a szuszpenzió nagy része terá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
