179723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-amino-etanol-származékok előállítására

179723

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyülitek, amelyekben R2 és R3 jelentése azonos, és e szubszt.ituensek hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelentenek. Különösen előnyösek az R2 és R3 helyén egyaránt metil-csoportot tartalmazó származékok. 5

Az (I) általános képletű vegyületekben A1 például metilén- vagy etilén-csoportot, célszerűen metilén-csoportot jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületekben Y helyén például metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoport állhat; 10 ezekhez a csoportokhoz adott esetben 1—4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil- vagy etil-csoport kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő (CO—Y—NH) általános képletű csoport például glich- 15 csoport (CO—CH2—NH), alanil-csoport [CO—CH(CH3)—NH], fi-alanil-csoport (CO —CH2CH2—NH) vagy fenilalanil-csoport [CO—CH(CH2Ph) -NH] lehet ; a felsorolt csoportok kő zül különösen előnyösnek bizonyult a glícil-csoport. 20

Az (I) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1 vagy 2 lehet.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben n értéke 2, a (CO—Y—NH)n általános képletű csoport például gl iciI-gliciI-csoport 25

(CO—CH2—NH—CO—CH2—NH), glicil-alanil-cso-port [CO—CH2—NH—CO—CH(CH3)—NH] vagy ala n i 1-gl icil-csoport

[CO—CH(CH3)—NH—CO—CH2—NH] lehet; a felsorolt csoportok közül különösen előnyösnek bizonyult 30 a glicit-glicil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben R1 előnyösen

3,4-bisz[(2—7 szénatomos)-alkanoiloxi]-fenil-csoportot [például 3,4-bisz(pivaloiloxi)-fenil-csoportot], 3,5-bisz[(2—7 szénatomos)-a!kanoiloxi]-fenil-csoportot [pél- 35 dául 3,5-bisz(pivaloiloxi)-fenil-csoportot], 3-([2—7

szénatomos(-alkanoiloxi-metil]-4-[(2—7 szénátomos)-alkanoiloxi]-fenil-csoportot (például 3-valeriloxjmetil-4- -valeriloxi-fenil-csoportot) vagy 3,5-diklór-4-amino-fenil-csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyü- 40 letek előnyös csoportjait képezik azok a származékok, amelyekben R1 a jelen bekezdésben felsorolt csoportokat jelenti, míg R2, R3, A1, Y, n és Q jelentése a fenti, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói. 45

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R! az előző bekezdésben felsorolt előnyös csoportokat jelenti,

R2 és R3 egyaránt metil-csoportot jelent, A1 jelentése metilén-csoport, a (CO—Y—NH)n általános képletű 50 csoport glich-, alanil-, fenilalanil- vagy glicil-glicil-csoportot jelent, és Q jelentése benzoil-, fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoport, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.

Kiemelkedően előnyösek azok az (I) általános kép- 55 letű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben R1, R2, R3, A1 és Q jelentése a fenti, a (CO—Y—NH)n általános képletű csoport pedig glicil-csoportot vagy glicil-glicil-csoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói 60 közül kiemelkedően előnyösek a gyógyászatilag alkalmazható aniont tartalmazó savakkal, így szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval vagy kénsavval) vagy szerves savakkal (például oxálsavval, borkősavval, tejsavval, fumársavval, citrom- 65

savval, ecetsavval, szalicilsavval, benzoesavval, fí-naftoésayval, metánszulfonsawal vagy adipinsavval) képezett sók. Ezek a sók egy vagy két mólekvivalens savat tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes előnyös képviselőit a példákban soroljuk fel. A példákban említett vegyületek közül kiemelkedően előnyöseknek bizonyultak a következő származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik: l-{3,4-bisz(pivaloiloxi)-fenil]-2-{2-[(N-benzoil-glicil)-amino]-l,l-dimetil-etilamino}-etanol, l-{3,4-bisz(pivaloiloxi)-fenil]-2-{2-[(N-fenilacetil-glicil)-amino]-l,l-dimetil-etilamino}-etanol,l-{3,4- -bisz(pivaloiloxi)-fenil]-2-{2-[(N-fenilacetil-glicil)-glicil-amino]-l,l-dimetil-etilamino}-etanol, l-(3,5-diklór-4- -amino-fenil)-2-{2-[(N-fenoxiacetil-glicil)-amino]-l,l-dimetil-etilamino}-etanol és l-(3,5-diklór-4-amino-feni()-2-{2-[(N-fenilacetil-glicil)-gliciI-amino]-l,l-dimetil-etilamino}-etanol.

Az (I) általános képletű új vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas szintézismódok (például a 2 745 222 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárásváltozatok) bármelyikével előállíthatjuk. A legelőnyösebb módszert az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A (III) általános képletű glioxál-származékokat — ahol R1 jelentése a fenti — redukáló körülmények között (IV) általános képletű amino-vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R2, R3, A1, Y, n és Q jelentése a fenti.

Különösen előnyös reakciókörülményeket biztosíthatunk akkor, ha a (III) általános képletű vegyületeket például alkálifém-ciánobörhidrid (így .nátrium-cianobórhidrid) jelenlétében, célszerűen egy közömbös oldószerben vagy hígítószerben (például acetonitrilben, metanolban, etanoiban vagy 2-propanolban), körülbelül —20 C J és 30 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel. Amennyiben redukálószerként nátrium-cianobórhidridet használunk fel, a reakcióelegy pH-ját 4-re vagy ehhez közel eső értékre állítjuk be például ecetsav segítségével. A redukáló körülményeket természetesen egyéb vegyszerek felhasználásával is biztosíthatjuk, feltéve, hogy azok nem vezetnek káros mellékreakciókhoz.

A módszernek megfelelő reakció reduktív alkilezés, amely — az egyéb ismert reduktív alkilezésekhez hasonlóan — legalább részben az (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le — ahol a képletekben R1, R2, R3, A1, Y, n és Q jelentése a fenti, U pedig hidroximetilén-csoportot vagy karbonilcsoportot jelent. Közbenső termékként az (V) általános képletű hidroximetilén- és karbonil-vegyületek vegyesen is képződhetnek. Kívánt esetben az (V) általános képletű hidroximetilén- és/vagy karbonil-vegyületeket külön lépésben is redukálhatjuk.

A kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű acetofenon-származékokat — ahol R1 jelentése a fenti — megfelelő oldószerben, így vizes dioxánban, például 50 Ca és 150 C° közötti hőmérsékleten oxidáljuk. Oxidálószerként például szeléndioxidot használhatunk fel. Kívánt esetben a kapott terméket hidrátjává, acetáljává vagy hemiacetáljává alakíthatjuk; az eljárásban ugyanis a (III) általános képletű vegyületek hidrátjaiból, acetáljaiból és hemiacetáljaiból is kiindulhatunk.

A (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy

2