179713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-amino-prosztaglandin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
15 179713 16 nitrogén atmoszférában 0 C°-on 10 órán keresztül kevertetjük, majd az oldat pH-ját 8%-os vizes oxálsav oldattal pH 6-ra állítjuk. A metanolt 5 C°-on vákuumban lepároljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A kapott száraz maradékot 10 g szilikagélből készült oszlopon fokozatosan növekvő metanol-tartalmú kloroform-metanol elegyekkel kromatografáljuk. A termék 30% metanol-tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról, így 210 mg kromatográfiásan tiszta 9«,lla,15(^)-trihidroxi-16(R)-amino-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavat (A izomer) kapunk. Hozam: 87%. infravörös színkép (film): vNH+OH 3300, vC=0 1720, vCOO- 1570 (b) cm“'. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSÖ—d«,): S 0,9 (H—20, t, 3H), 2,9 (H—16, m, 1H), 3,9—4,3 (H—9,11,15, m, 3H), 5,2—5,6 (H—5,6,13,14, m, 4H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 369. A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 369, 352, 334,86. 9. példa 9a, 11 a, 15(£)-trihidroxi-16(R)-amino-5-cisz, 13-transz--prosztadiénsav (I; Z=H, B izomer) 574 mg 9a, 1 la, 15(0-trihidroxi-l 6(R)-amino-5-cisz, 13- -trans7-prosztadiénsav-metilészter (B izomer) 24 ml metanolban készült oldatához 0 C°-on 8 ml vízben oldott 540 mg lítiumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet nitro- 30 gén atmoszférában 0 C°-on 10 órán keresztül keveríetjük, majd a terméket a 8. példában leírt módon izoláljuk. így 500 mg kromatográfiásan tiszta 9a, I la,15(E)-trihidroxi-16(R)-amino-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavat (B izomer) kapunk. Hozam: 90%. Op.: 88 C°. Infravörös színkép (KBr): vNH+OH 3300, vC=0 1720, vCOO- 1570 (b) cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO—d6): 8 0,9 (H—20, t, 3H), 2,9 (H—16, m, 1H), 3,7—4,2 (H—9,11,15, m, 3H), 5,4—5,8 (H—5,6,13,14, m, 4H) 40 ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 369. A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 369, 352, 334,86. 10. példa Gyógyszerkészítmény előállítása Liofilizált porampullát injekciós célokra az alábbi módon készíthetünk: 0,20 g 9a,lla,15(S)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 2 mg mannittal együtt liofilizálunk. Az ampulla tartalmát felhasználás előtt 1 ml sterilizált fiziológiás konyhasó oldatban oldjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képleíű 16-amino-prosztaglandin származékok — ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Z hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely XII általános képletű 9a,lla,15-trihidroxí-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,I3-transz-prosztadiénsav származék—ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, Z rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — észtercsoportját és p-nitrokarbobenzoxi-védő- 5 csoportját tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, azzal a megkötéssel, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Z rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, csak a p-nilrokarbobenzoxi-védőcsoportot távolítjuk el, majd a kapott I általános képletű vegyületet 10 kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. július 31.) 2. Eljárás I általános képletű 16-amino-prosztaglandin-származékok — ahol a 15-ös szénatom és 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú, továbbá Z hidrogén-15 alomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletű p-nitrokarbobenzoxi-norleucint klórhangyasav-etilészterre! reagáítatjuk, a kapott III képletű vegyes aihidrid-származékot diazometánnal reagáítatjuk, a kapott IV képletű l-diazo-2-oxo-3-p-nitrokarbobenz- 20 oxamido-heptánt sósavval reagáítatjuk, a kapott V képletű 1 -klór-2-oxo-3-p-nitrokarbobenzoxamido-heptánt valamely VI általános képletű triszubsztituált foszfinnal, ahol X alkií- vagy arilcsoportot jelent, reagáítatjuk, a kapott VII általános képletű foszfóniumklorid-szárma- 25 zékot, ahol X jelentése a fenti, alkálifémhidroxiddal reagálíatjuk, a kapott VIII képletű foszforán származékot, ahol X jelentése a fenti, valamely IX általános képletű 1a-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-formil-ciklopentan-3a,5a-diol-diaciíáttal, ahol Y=rövidszénláncú alkilvagy arilcsoport, és Z=rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatjuk, a kapott X általános képletű 9a,1 la-diaci!oxi-15-oxo- 16-p-n itrokarbobenzoxamido-5-císz, 13-transz-prosztadíénsav-alkiiésztert, ahol Y és Zjelentése a fenti, alkálifémbórhidriddel redukáljuk, a kapott XI általános 35 képletű diasztereomer viszonyban levő 9a,lla-diaciloxi-15(S)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5- -cisz,13-transz-prosztadiénsav-alkilésztert és a 9a,lla-diacil-oxi-15(R)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav-alkilésztert elválasztjuk, majd p-toluolszulfonsavval metanolos közegben hidroiizaljuk, majd a) a kapott XII általános képletű 9a,lla,15(S)-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-alkilészíert és 9a,lla,15(R)-trihidroxi-45 -16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-alkilésztert cinkkel ecetsavas közegben redukáljuk, a kapott XIII általános képletű 9a,lla,15(S)-trihidroxi-16-amino-5-cisz, 13-transz-prosztadíénsav-alkilészíer és 9a,!la,15(R)-trihidroxi-16-amino-5-cisz, 50 13-transz-prosztadiénsav-alkiiészter észtercsoportját hidrolizáljuk, vagy b) a XII általános képletű vegyület észtercsoportját hidrolizáljuk, és a kapott XIV képletű 9a,lla,15(S)-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,l 3-55 -transz-prosztadiénsavat és a 9a,lla,15(R)-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavat ecetsavas közegben cinkkel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1978. december 29.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód- 60 ja, azzal jellemezve, hogy a p-nitrokarbobenzoxi-védőcsopc.rtot cink-ecetsavas redukcióval távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1981. július 31.) 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az észtercsoportot valamely 65 rövidszénláncú aikanol, célszerűen metanol és víz ele-8
