179713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-amino-prosztaglandin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
7 179713 8 az összehasonlított vegyületek 50%-os hatásos dózisát (ED+) tüntettük fel. 2. táblázat-* ' Yegyölet ED50/mg/kg testsúly s. c. PÖH, ■ " ■ -20 PGF2a-metilészter ■<■■ ’ 6 9a, 11 a- 15(^)-trihidroxi-16(S)-amino-5--cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metil■ észter (A izomer) 0,1 Ä 9a,ílá,l5©-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,13- -transz-prosztadiénsav-metilészter (A izomer) esetén a kiugróan magas abortiv hatáserősséghez megfigyeléseink szerint egy további előnyös tulajdonság társul. Míg ugyanis a PGF2ct és metilészter származéka esetén az abortuszt kiváltó dózisokban laxatív hatás is megfigyelhető, addig az új 16(S)-amino-prosztaglahdin-származéknál'az abortiv dózisnak még 10-szeresében sem jelentkezik diarrhoea. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására oly módon, hogy valamely I általános képletű 16-amino-prosztaglandin-származékot nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas, közömbös hígítószerekkeí és/vagy hordozókkal együtt a gyógyszerkészítésben ’ szokásos módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti vegyületek felnőttre számított egyszeri dózisa 0,2—1 mg s. c. vagy i. m., 0,2—0,5 mg extraamniális katéteren át. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük : 1. példa 9a, 1 la,15(E)-trihidroxi- 16(S)-amino-5-cisz,l 3-transz--prosztadiénsav-metilészter (I; Z=CH3, A izomer) 1,7 g 9a, 1 la,15(E)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (XII; Z=CH3, A izomer) 27 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 C°-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 9 ml vizet és 980 mg cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 C°-on nitrogén atmoszférában 1 órán át kevertetjük, majd pH-ját hűtés közben 2n nátriumhidroxid oldattal 6—7 közötti értékre állítjuk és liofilizáljuk. A szilárd maradékot 60 g szilikagélből (Kieselgel—40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol-tartalmú kloroform-metanol elegyekkel kromatografáljuk. A termék 12% metanol-tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 930 mg 9a, 11 a, 15(E)-trihidroxi-l 6(S)-amino-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészterhez (A izomer) jutunk. Hozam: 80%. -Infravörös színkép (KBr): vNH+OH 3600—3300, vC=0 1730 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO—d6): 8 0,88 (H—20, t, 3H), 2,70 (H—16, m, 1H), 3,62 (OCH3, s, 3H), 3,70 (H—15, m, 1H), 3,94, 4,28 (H—9,11, 2m, 2H), 5,30—5,60 (H—5,6,13,14, m, 4H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 383. A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 383, 352, 334,86. A termek hidrokloridjának olvadáspontja: 153— 157 °C. 2. példa 9a, 1 la,15(E)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter (I; Z=CH3, B izomer) 840 mg 9a, I la,15(E)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxam ido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (XII; Z=CH3, B izomer) 12 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 C°-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 4 ml vizet és 980 mg cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 C°-on, nitrogén atmoszférában, 1 órán át kevertetjük, majd 10 ml diklórmetánt adunk hozzá. Ezután a cinkport kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 80 g kovasavból készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol-tartalmú diklórmetán-metanol elegyekkel kromatografáljuk. A termék 30% metanol-tartalmú diklórmetánnal oldódik le az oszlopról. így 390 mg 9a, 1 la,15(E)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav-metilészterhez (B izomer) jutunk. Hozam: 68%. Infravörös színkép (KBr): vNH+OH 3600—3100, vC=0 1735 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 8 0,92 (H—20, t, 3H), 2,90 (H—16, m, 1H), 3,67 (OCH3, s, 3H), 3,80—4,20 (H—9,11,15, átfedő m, 3H), 5,42 (H—5,6, m, 2H), 5,64 (H—13,14, m, 2H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 383. A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 383, 352, 334,86. Az 1. és 2. példa kiindulási anyagait például az alábbi módon állíthatjuk elő: a) l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-heptán (V) 1,5 g p-nitrokarbobenzoxi-S-norleucint feloldunk 24 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz —15 C°-on 0,54 ml N-metilmorfoIint és 0,64 ml klórhangyasav izobutilésztert adagolunk. Az oldatot —15 C°-on kevertetjük 30 percig, majd az így kapott vegyesanhidrid származék oldatához 25 ml 2%-os éteres diazometán oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül kevertetjük —15 C°-on, majd a diazoketonszármazékot tartalmazó elegyhez fél órán keresztül száraz sósavgázt vezetünk. Ezután a reakcióelegyet 50 ml jeges vízre öntjük, a szerves fázist vízzel sósavmentesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékhoz 20 ml n-pentánt adunk, majd a kapott fehér kristályos anyagot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 1,57 g vékonyréteg-kromatográfiásan egységes (adszorbens: Kieselgel G és Kieselgel 60 HF 254+366, Stahl szerint, Reanal, Budapest; futtató elegy: etilacetát-n-heptán 30 : 70, Rf=0,41) l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbo-benzoxamido-heptánt kapunk. Hozam: 95%. Op.: 72—75 C°. Infravörös színkép (KBr): vNH 3300, vC=0 (keton) 1730, vC=0 (amid) 1685 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 8 0,92 (CH3, t, 3H), 4,18 (CH2C1, s, 2H), 4,60 (CH—NH, m, 1H), 5,20 (CH2—Ar—N02, s, 2H), 5,5 (NH, d, 1H), 7,46, 8,13 (Ar—H, AA'XX' m, J=9 Hz, 4H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
