179686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(index-1 lent)-glükofuranozid-6-il-N3-nitrozo-karbamid-származékok előállítására
3 179686 4 leukémiában szenvedő állatoknál perorális adagolás mellett pedig egy kb. 150%-os élettartam-növekedést idéz elő. A hatóanyag elviselhetőség jó. Mellékhatásokat hosszabb kezelés után sem lehetett megállapítani. Normális állatoknál 3 hetes perorális kezelés után sem volt észlelhető makroszkóposán szervi elváltozás. Tumorellenes hatású 5-(nitrozoureido)-5-dezoxi-D-ribofuranóz-származékokat ismertet a Chemical Abstracts 86, 16 91 lj (1977). Ezektől az ismert vegyületektől a találmányunk szerinti vegyületek szerkezetileg erősen eltérnek, mivel utóbbiak a glükofuranózból származtathatók. Ezen túlmenően a találmányunk szerinti vegyületek képletében szerepel az R5—O—CH— általános képletű csoport, amely hiányzik az ismert vegyületek képletében. A szerkezeti eltérés abban is megmutatkozik, hogy az ismert vegyületek biciklusos rendszerűek, amelyek általános képletében az Y szubsztituens az 1,2- vagy 2,3-helyzetű oxigénatommal 5-tagú gyűrűt képez, ezzel szemben a találmányunk szerinti vegyületek csak az 1,2-heIyzetű oxigénatommal képezhetnek egy rövidszénláncú alkilidéndioxi-gyűrűt. A Journal of Medicinal Chemistry 1975, 104—106. oldalán a Chlorozotocin néven ismertté vált 2-[3-(2 -klóretil)-3-nitrozoureido]-2-dezoxi-D-glükopiranóz,egy széles hatásspektrumú antibiotikum előállítási eljárását ismertetik, az említett vegyület kísérletek során tumorgátló hatást is mutatott. A közlemény arra is utal, hogy a Chlorozoticin állatoknál diabéteszt idéz elő. Az említett vegyület a glükopiranózból származtatható és így szerkezetileg különbözik a találmányunk szerinti vegyületektől. A különbségek figyelembe vételével nem volt várható, hogy az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a tumor növekedését egereknél és, hogy mellékhatások — a Chlorozotocin diabetogén hatásával ellentétben — még hosszabb kezelés esetén sem észlelhetők. A találmányunk szerinti vegyületek közül elsősorban azok említendők, amelyek képletében R3 és Rs jelentése metilcsoport, R6 jelentése metil- vagy klóretilcsoport és R, jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport és R2 hidrogénatom vagy Rj és R2 jelentése együtt izopropilidéncsoport. Az új vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon nitrozálunk. E célból a (II) általános képletű vegyületeket előnyösen salétromossavval, ennek sóival vagy származékaival reagáltatjuk. Erre a célra előnyösen a salétromossav valamely sóját, így alkálifém- vagy alkáliföldfém sóját, különösen a nátriumsót használjuk, és ebből valamely savval, így ásványi savval, például sósavval, kénsavval, salétromsavval, vagy valamely szerves savval, mint szénsavval, ecetsavval vagy valamely szulfonsawal, például rövidszénláncú alkánszulfonsavval, így metán- vagy etánszulfonsawal, vagy valamely szulfonsavcsoport tartalmú ioncserélő gyantával, például Amberlite IR 120 gyantával tesszük szabaddá a salétromossavat. De használhatjuk e célra a salétromos sav valamely anhidridjét is, különösen például a salétromsavval vagy hidrogénhalogeniddel alkotott valamely vegyes anhidridjét is. Ha szükséges, oldószer jelenlétében dolgozunk, oldószer gyanánt a jelenlevő szerves savat is használhatjuk. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például —10 és 30 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél használt kiindulási anyagok újak. Ezek önmagában ismert módon egy megfelelő, 6-helyzetben nem szubsztituált glükofuranózból állíthatók elő, például valamely alkánszulfonsavval, arilszulfonsavval vagy halogénhidrogénsavval valamely reakcióképes észterré alakítás, majd aziddá alakítás és az így kapott azid 6-dezoxi-6-aminoglükofuranózzá történő redukciója útján, amelyet azután valamely alkalmas N-R6-karbaminsav-származékkal, mint valamely megfelelő izocianáttal 6-dezoxi-6- -(3-R6-ureido)-glükofuranózzá kondenzálunk. Mint már említettük, ezek a reakciók önmagukban ismert módon mennek végbe. Az új nitrozokarbamid-származékok úgy is előállíthatok, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű N-nitrozo-N-R6-karbaminsav valamely reakcióképes származékával reagál ta tunk. A reakcióképes származék lehet például valamely savanhidrid, előnyösen valamely vegyes savanhidrid, vagy savazid, vagy valamely aktivált észter. Aktivált észterként megemlítjük a ciánmetilésztert, karboximetilésztert, paranitrofeniltioésztert, paranitrofenilésztert, 2,4,5- -triklórfenilésztert, pentaklórfenilésztert, N-hidroxiszukcinimidésztert, N-hidroxiftalimidésztert, 8-hidroxikinolinésztert vagy N-hidroxipiperidinésztert. Ezt a reakciót önmagában ismert módon előnyösen valamely oldószerben, mint vízben, halogénezett szénhidrogénben, például diklór- vagy triklóretánban, valamely éterben, mint dietiléterben, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy valamely, adott esetben alkilezett piridinben, mint piridinben, pikolinban, lutidinban vagy kinolinban hajtjuk végre. A használt kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok. így a (III) általános képletű amin a megfelelő, a 6-helyzetben nem szubsztituált glükofuranózból, például valamely alkán- vagy arilszulfonsavval vagy hidrogén-halogeniddel egy reakcióképes észterré, majd aziddá és az azid redukciója útján 6-dezoxi-6-aminoglukofuranózzá alakítható. A fent leírt eljárást önmagában ismert módon hígítóvagy oldószer távollétében, vagy előnyösen annak jelenlétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, magasabb nyomáson és/vagy valamely iners atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Az új vegyületek tiszta a- vagy (3-anomerek vagy anomer-keverékek alakjában lehetnek jelen. Az utóbbiak a komponensek fizikai-kémiai tulajdonságokbeli különbségük alapján ismert módon a két tiszta anomerré választhatók szét, például kromatográfiás elválasztással, mint vékonyréteg-kromatográfiával, vagy más, alkalmas elválasztási módszerrel. Előnyösen a két anomer közül a nagyobb hatásút izoláljuk. A találmány az eljárás azon foganatosítási módjaira is vonatkozik, amelyeknél valamely kiindulási anyagot valamely reakcióképes származéka vagy sója alakjában használunk. Ilyenkor előnyösen olyan kiindulási anyagokból indulunk ki, amelyeket a találmány szerint fentebb mint különösen értékes vegyületeket írtunk le. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények melegvérűeknek enteráli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
