179677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(omega-amino-alfa-hidroxi-alkanoil)-kanamicin-származékok előállítására
13 179677 14 B) 1-N-[L-(—j-Y-Amino-a-hidrpxi-butirill-kanamicin A 2,4 g (2,0 millimól) po!i(trimetil-szilil)-kanamicin A-t 30 rnl vízmentes acetonban oldunk és lassan 0—5“’-on 10 ml vízmentes acetonban oldott 2,0 millimól L-(—)-y-benzil-oxi-karbonil-amino-oc-hidroxi-vajsav-N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximid-észtert (NAE) adunk hozzá. A reakciókeveréket 23°-on 1 hétig keverjük, majd 30—40°-on vákuumban szárazra pároljuk. Vizet (60 ml), majd 70 ml metanolt adunk a maradékhoz. A kapott oldatot 3n HCI-oldattal pH 2,0-ig megsavanyítjuk, majd 3,5 kg/cm2 nyomáson 2 óráig redukáljuk 500 mg 5% Pd/C katalizátor jelenlétében. Az anyagot leszűrjük és az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat mikrobiológiailag E. colival szemben vizsgálva 29,4% amikacint találunk. 5. példa Amikacin előállítása poli(trimetil-sziliI)-6'-N-karbobenzíl-oxi-kanamicin A (6'-N-Cbz-Kana A) vízmentes acetonban való szelektív acilezéséve! I. Összegezés 6'-N-Karbpbenzoxi-kanamjcin A-t acetonitrilben hexametil-diszilazánnal (HMDS) szililezve 6'-N-karbobenzil-oxi-Kana A (szilil)9(Í) közbenső termékhez jutunk. E szililgzett jsanamicin A könnyen oldódik a legtöbb szerves oldószerben. Vízmentes acetonban NAE- va) 23°-on acilezve (5 mól% feleslegű NAE-t használva a 6'-N-Cbz-Kana A mennyiségéhez képest) keveréket kapunk, amely az amikacin és a BB—K29 Cbz-származékait, némi reagálatlan Kana A-t és kevés poiiacilanyagot tartalmaz. E vizsgálatok egyikében sem tudtunk BB—Kll -et kimutatni. Az acetqnos acilezett keveréket redukció és szűrés után CG —50 (NH4+) oszlopról eluáljuk NH4OH-gradiens segítségével. Az izolált tiszta amikacin kitermelése körülbelül 40%. [I. Egyenletek: lásd az 1. reakcióvázlatot. III. Anyagok súly (g) térfogat (ml) mólok 6'-N-Cbz-Kana A 50 0,081 HMDS 58,9 76,5 0,365 Acetonitril 300 BHBA 21,5 0,085 HONB 15,2 0,085 DCC 17,48 0,085 Aceton 260 CG—50 (NH4+) 3000 Metanol szükség szerint IPA szükség szerint IV. Biztonság ó'-N-Cbz-Kana A Nem áll rendelkezésre közvetlei információ. Kerülni kell való érintkezést. a porra Acetonitril Cianidként kezelendő. Kerülni kell a gőzök belélegzését. Bőringerlő lehet. Hexametil-diszilazán (HMDS) Ingerlő, óvatosan kell kezelni. 6'-N-Cbz-Kana A Nem áll rendelkezésre közvetlen (szilil)9 információ. Óvatosan kell kezelni. BHBA Mérgezöképessége nincs kimutatva. Kerülni kell a szilárd anyaggal való érintkezést. HONB Mérgezőképessége nem ismeretes. Elővigyázattal kell kezelni. DCC Súlyos bőr- és szemizgató. Kerülni keli a por vagy a gőzök belélegzését. Mérgező. Acélon Gyúlékony. Belélegzése fejfájást, fáradtságot, izgatottságot, hörgőingerlést és — nagy mennyiségben — kábujtságot okoz, NAE Nem áll rendelkezésre közvetlen információ; közvetlenül mindig acetonban oldva kezeljük. Metanol Gyúlékony. Fogyasztása vagy nagy mennyiségű gőz belélegzése fejfájást, szédülést, levertséget, hányást, kábulatot okozhat. nh4oh Gőzei mérgezőek. Gázálarcot viselve kell kezelni, a folyadékkal való érintkezést kerülni kell. CG—50 (NH4+) Mérgezőképességére vonatkozó adat nem ál| rendelkezésre. Óvatosan kell kezelni. V. Eljárás A) 6'-N-karbobenzil-oxi-kanamicin A (szilil)9 [6'-N-Cbz-Kana A (szilil)9] előállítása 1.50 g 6'-N-karbobenzil-oxi-kanamÍ£Ín A-t (KF <4%) 300 ml acetonitrilben szuszpendálutjk (KF <0,01%). Visszafolyásig (74°) melegítjük, miközben a szuszpenzión nitrogén áramot vezetünk át. 2. 30 perc alatt lassan 75,8 ml hexametil-d.iszilazánt (HMDS) adunk hozzá. A teljes oldódás ammóniagáz fejlődése közben következik be. 3. Nitrogéngáz-átáramoltatás közben a visszafolyatást 18—20 óráig folytatjuk. 4. A tiszta, világossárga oldatot vákuumban bepárolva (fürdő-hőmérséklet 40—50°) habos szilárd anyagot kapunk. A szilil9-vegyület kitermelése 89—92 g (az elméleti 90—94%-a). Megjegyzés: más oldószerekkel végzett kísérletekben a fenti szilárd anyagot általában nem izoláljuk, hanem közvetlenül használjuk acilezésre. B) L-(—)-y-karbobenzil-oxi-amino-a-hidroxivajsav N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximid-észterének (NAE) előállítása 1.21,5 g L-(—)-v-karbobenzil-oxi-amino-«-hidroxi-vajsavat (BHBA) 23°-on 100 ml vízmentes acetonban oldunk, majd hozzáadunk 15,2 g N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximidet (HONB). Az oldódás tökéletesen végbemegy. 5 10 ‘5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
