179676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-on-aminopropanol-származékai előállítására
mannittal, polivinil-pirrolidonnal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal; csúsztatóanyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a késleltető hatást elősegítő szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-fta'láttal vagy polivinil-acetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Fentieknek megfelelően drazsék állíthatók elő úgy, hogy a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsé bevonószerekkel, például kolüdonnal vagy sellakkal, arabmézgávai, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazséburkolat is több rétegből állhat, ezekhez a tabletták előállításánál felsorolt segédanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók ezenkívül Ízhatást javító szereket, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőanyagokat, például vanilint vagy narancs-kivonatot is tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak a szuszpenzió létrejöttét elősegítő segédanyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy konzerválószereket, például p-hidroxi-benzoátot. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, így tejcukorral vagy szorbíttal összekeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük. Alkalmas kúpok állíthatók elő például úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagot alkalmas hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve származékaival összekeverjük. A találmány szerinti hatóanyag egyszeri adagja embernek 0,5—50 mg, előnyösen 1—10 mg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A kiindulási anyagok előállítása 1. a) példa 6-Hídroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on (A I u minium-klorid/d imet il -formám idős iehasítás) 65 g vízmentes alumínium-kloridhoz alapos keverés és esetleg hűtés közben 10 ml dimetii-formamidot adunk. A kapott olvadékhoz részletekben 13,5 g (0,07 mól) 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont adunk, majd a lombik tartalmát 110—140 'C-ra melegítjük, 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, és azután további melegítés nélkül 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, a kivált homokszínű csapadékot leszívatjuk, és a szüredéket néhányszor éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékokat egyesítjük, csontszenet adunk hozzá és aceton, ciklohexán és etii-acetát elegyéből átkristálvosítjuk. 6,3 g (51%) 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja: 244—245 CC. I. b> példa _ ■■ , 6-Hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on (Piridinium-kloridos Iehasítás) 3,8 g (0,02 mól) 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont és 10 g píridinium-kloridot 2- óra hosszat 200—220 °C-on melegítünk. Az olvadékot lehűtjük, vízre öntjük, 2 n kénsavval megsavanyítjuk és éterre! többször kivonjuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és a maradékhoz csontszenet ndunk,, majd aceton, ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 1,6 g 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-í-benzazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja 243—244 DC. _ -Az 1. a) példa szerint előállított termékkel azonos. TI. példa 6-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on 9,7 g (0,029 mól) 5-metoxi-tetralon-l-oxim-benzolszulfonátot 800—900 ml, 50%-os ecetsavban feloldunk, és a teljes feloldódásig (kb. 60 perc) vízfürdőn.tartjuk. Ezután kétszeres térfogatnyi vízzel hígítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az ét^s ^kivonatokat,egyesítjük, és először nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd többször vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ha a kapott maradékot állni hagyjuk.,kristályos terméket kapunk, amely analitikai tisztaságú, A kitermelés 4,2 g (75,7%) 6-metoxi-2,3,4,5-tetra.hidro-lH-l-benzazepin-2-on. Olvadáspontja: 162 °C. ITT. példa 5-Metoxi-tetralon-l-oxim-benzolszulfonát 10 g (0,042 mól) tetralon-l-oximot 80 ml vízmentes piridinben feloldunk. Szobahőmérsékleten, 15 perc alatt 10,8 g benzolszulfonsav-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, és 12 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 300 ml, jéghideg, 4 n sósavba öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. 13,6 g (92,8%) 5-metoxi-tetralon-l-oxim-benzoiszulfonátot. kapunk. Olvadáspontja: 142—144 C. IV. példa 5-Metoxi-tetra!on-l-oxim 17,7 g (0,1 mól) kereskedelmi 5-metoxi-l-tetralont, 18,4 g (0,26 mól) hidroxil-amtn-hidrokloriddal és 22,6 g nátrium-hidrogén-karbonátta! (0,26 mól) 450 ml metanol és 80 ml víz elegyében, 36 óra hosszat visszafoíyatás közben melegítünk. Ezután az oldószert rotációs bepárolóban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel elegyítjük, és a kivált anyagot ieszívatjuk, megszárítjuk és toluolból átkristályosítjuk. 15,2 g (79,6%) 5-metoxi-l-tetralon-oximot kapunk. Olvadáspontja: 158—159 ~C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
