179647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3a.alfa-h-4alfa-(3'-propanol)-7a.béta-metil-hexahidro-1,5-indandion hemiketál előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

SZABADALMI

179647

LEÍRÁS

Bejelentés napja: 1978. II. 10. (UO—146)

Nemzetközi osztályozás: j\i

C 12 P 33/00

Elsőbbsége: 1977. II. 14. (768 0 25) Amerikai Egyesült Államok

Közzététel napja: 1982. II. 27.

( Szabadalmi Tár

Megjelent: 1984.1. 31.

Feltalálók:

Pyke Thomas Richard mikrobiológus, Portage, Salmond Marion Patricia mikrobiológus, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok

Szabadalmas :

The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok

4

Eljárás 3a«-H-4a-(3’-propanol)-7a£-metil-hexahidro-l,5- -indándion-hemiketál előállítására

1

A találmány tárgya eljárás, adott esetben 2—10 szénatomszámú 17-edkil-oldalláncot tartalmazó szteroidoknak (I) képletű 3aa-H-4a-[3'-propanol]-7aß-metiI-hexahidro-l,5-indándion-hemiketállá történő szelektív átalakítására, újfajta mikrobiológiai transzformáció segítségével. Ezt az (I) képletű vegyületet a 19-nor-szteroidok készítésénél intermedierként használhatjuk.

A szteroidoknak mikroorganizmusok segítségével történő átalakítását régóta ismerik és publikálják. Mint ismert, a legkorábbi ilyen munkát Mamoli és Vercellone publikálta 1937-ben (Bér. 70 470 és Bér. 702 079). ők a 17-ketoszteroidokat élesztős fermentálással 17-ß-hidroxiszteroidokká alakították át. Újabban Peterson és Murray a progeszteronnak Rhizopus nigricans gombával történő 1 la-hidroxilációját ismertette (lásd 2 602 769 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1952). Másrészt Kraychy et al. a 3 684 657 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1972) olyan szelektív mikrobiológiai folyamatot ír le, ahol a 17-alkil-oldalIáncban legalább 8 szénatomot tartalmazó szteroidot Mycobacterium sp. NRRL B—3683 segítségével fermentálva androszt-4-én-3,17- -diont, androszt-l,4-dién-3,17-diont és 20a-hidroximetil■pregna-l,4-dién-3-ont állítottak elő. Még újabb Mershek et al. 3 759 791 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt munkája (1973), amely szerint szelektív mikrobiológiai úton androszt-4-én-3,17- -diont állítottak elő, a 17-alkil-oldalláncban legalább 8 szénatomot tartalmazó kolesztán- vagy sztigmasztán-2

sorba tartozó szteroidnak Mycobacterium sp. NRRL B—3805 baktériummal történő fermentálásával.

A találmány hátteréhez tartozik Schubert, K., Bohme, K.-H. és Horhold, C. „Formation of low mole- 5 cular degradation products from progesterone by microorganisms” című cikke, ami a Steroids 4, 581— 586 (1964)-ben jelent meg. A szerzők triciklusos intermedierek képződését írják le progeszteronnak Mycobacterium smegmatissal történt degradációjával.

10 A találmány szerinti eljárás során Mycobacterium fortuitum NRRL B—8129 törzset használunk, amelyet a 632 635 számú amerikai egyesült államokbeli találmányi bejelentés (1975. nov. 17.) és a 745 113 számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés (1976. nov. 26.) ír le. 15 Az említett bejelentésekben leírt feltételek nem vezetnek a találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyüld optimális előállításához.

E találmány szerint a mikrobiológiai transzformációs folyamatokban olyan mutánsokat használunk, melyekre 20 az jellemző, hogy szelektíven bontják az adott esetben

2—10 szénatomszámú 17-alkil-oldallánccal rendelkező szteroidokat, miközben a fermentlében főként az (I) képletű vegyület dúsul fel.

Ezeket a mutánsokat a szteroid-bontó mikroorganiz- 25 musokból kaphatjuk meg, a találmány szerinti, vagy más mutációs eljárás segítségével. Ilyen szteroid-bontó mikroorganizmusok az Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia és Streptomyces. Előnyö- 3C sen használható törzs a Mycobacterium. Ennek a törzs-179647