179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
9 179644 10 szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószernek kb. a felét rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az oldatot 150 ml vízzel hígítjuk, 100 ml éterrel mossuk (a mosófolyadékot eldobjuk), hűtés közben 63 ml sósavval (1 : 1) megsavanyítjuk, amíg pH-értéke 2 lesz, és 4x x750 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extrák - tumokat 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Halványsárga viszkózus olaj alakjában 8,0 g terméket kapunk. Az olajat 35 ml etanolban feloldjuk, 10 ml etanolban 3,0 g ciklohexilaminnal kezeljük, és 500 ml éterrel hígítjuk. Az oldatot beoltjuk és dörzsöljük, éjszakán át hidegen állni hagyjuk, így kiválik a kristályos N-benziIoxikarbonil-4,4-dimetoxi-l-proIin-ciklohexilaminsó, amelynek súlya 7,0 g, olvadáspontja 157—159° (151°-on zsugorodik), [a]o = — 34° (c=l, etanol). Ezt az anyagot 100 ml acetonitrilből átkristályosítva, a sót színtelen szilárd termék alakjában kapjuk, olvadáspontja 158—160° (154°-on zsugorodik), [«.] □ = =—33° (c= 1, etanol). Az N-benziloxikarbonil-4,4-dimetoxi-L-prolin-ciklohexilaminsót 40 ml etilacetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót keverjük, és 25 ml 1 n sósavval kezeljük. Amikor két tiszta réteget kapunk, ezeket szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 40 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,2 Torr nyomáson és 40° hőmérsékleten — elpárologtatjuk. A kitermelés 7,2 g (70%) N-benziloxikarbonil-4,4-dimetoxi-L-prolin. A termék halványsárga viszkózus szirup. c) 4,4-Dimetoxi-L-prolin 72 g (0,022 mól) N-benziloxikarbonil-4,4-dimetoxi-L-prolint metanol—víz (2: 1) 210 ml keverékében feloldunk, és az oldathoz 2,3 g 5%-os palládium/szén katalizátort adva Parr hidrogénezőben 6 órán át rázzuk. Ezután a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket — a végén 0,1—0,2 Torr nyomáson — elpárologtatjuk, így részben kristályos maradékot kapunk. A maradékot 200 ml metanolban felvesszük, és a metanolt ismét elpárologtatjuk. A szilárd terméket éter alatt dörzsöljük, az étert elpárologtatjuk, így 3,6 g (95%) csaknem színtelen 4,4-dimetoxi-L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 192—194°, (a]“ =—47° (c=l, metanol). Metanol—éter keverékéből átkristályosítunk egy mintát, a termék színtelen és olvadáspontja bomlás közben 197—198°, [oc]d = — 49° (c=l, metanol). d) (S)-l-[3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-4,4- -dimetoxi-L-prolin 3,3 g (0,019 mól) 4,4-dimetoxi-L-prolint 50 ml vízben feloldunk, az oldatot 5°-ra lehűtjük, és keverés közben 25 súly/térf.%-os nátriumkarbonát-oldatot adva hozzá, pH-értékét 8,5-re beállítjuk. Ezután további keverés és hűtés közben részletekben hozzáadjuk 3,8 g (0,021 mól) D-3-acetiltio-2-metil-propanoilklorid 5 ml éterrel készített oldatát, miközben a pH-értékét 25%-os nátriumkarbonát-oldat hozzácsepegtetésével 7,5—8,5 értéken tartjuk. Amikor a pH-értéke 8,2—8,4-en stabilizálódott (kb. 15 perc alatt), akkor a keverést és hűtést még 1 órán át folytatjuk. Az oldatot 50 ml etilacetáttal mossuk (a mosófolyadékot eldobjuk), az oldatra 50 ml etilacetátot rétegezünk, lehűtjük, keverjük, sósavval (1 : 1) elővigyázatosan megsavanyítjuk 2,0 pH-értékre, majd nátriumkloriddai telítjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,2 Torr nyomáson — elpárologtatjuk. 6,7 g szirupos terméket kapunk. Ezt a szirupot 70 ml etilacetátban 3,9 g diciklohexilaminnal kezeljük, így 6,5 g színtelen (S)-l-[3-(acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-4,4-dimetoxi-L-prolin-diciklohexilaminsót kapunk két részletben (3,1 g és 3,4 g). A termék olvadáspontja 158—160° (145°-on zsugorodik), [<x]d = —71° (c=l, etanol). A terméket 20 ml forró etilacetát és 60 ml hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 6,0 g színtelen szilárd sót kapunk, amelynek olvadáspontja 158—166° (155°-on zsugorodik), [a]o= —69° (c=l, etanol). A diciklohexilaminsót szabad savvá alakítjuk úgy, hogy 5,0 g sót 50 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük, és 60 ml 10%-os káliumhidrogénszulfátoldattal kezeljük, így két tiszta réteget kapunk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,1—0,2 Torr nyomáson és 45° hőmérsékleten — elpárologtatjuk. 4,1 g (69%) (S)-l-[3-(acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-4,4-dimetoxi-L-prolint kapunk viszkózus, csaknem üvegszerű anyag alakjában, [a]□ = — 112° (c = 1, etanol). 4. példa (S)-l-(3-Merkapto-2-metil-l-oxopropil)-4,4--dimetoxi-L-prolin 8,5 ml tömény ammóniumhidroxid 20 ml vízzel készített hideg oldatán 0,25 órán át argont vezetünk keresztül. Ezt az oldatot hűtés közben és argonatmoszférában hozzáadjuk 4,1 g (0,013 mól) (S)-l-[3-(acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-4,4-dimetoxi-L-prolinhoz, és a keveréket jégfürdőben keverjük, amíg halványsárga oldatot kapunk (kb. 15 perc), A keverést argonatmoszférában szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk, majd az oldatot 30 ml etilacetáttal extraháljuk (ezt és a következő műveleteket, amennyire lehetséges, argonatmoszférában végezzük). A vizes fázist lehűtjük, keverjük, 30 ml etilacetátot rétegzünk rá, és kb. 16 ml sósavat (1 : 1) részletekben hozzáadva megsavanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 3,5 g (100%) (S)-l-(3-merkapto-2-metil-l-oxopropil)-4,4-dimetoxi-L-prolint kapunk színtelen viszkózus szirup alakjában. [oc]d = — 72° (c=l, etanol). 3,4 g fenti terméket 20 ml etilacetáttal eldörzsölünk, 30 mi hexánnal hígítjuk és lehűtjük. így 2,6 g színtelen, szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 108— 110°, [«]2d5 = -77° (c=l, etanol). 5. példa (S)-l-[3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-4,4--dietoxi-L-prolin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
