179631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(O-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán 2-ol két optikailag aktív izomerjére való szétválasztására
7 179631 8 Az I. táblázat adataiból látható a három különböző vegyület hasonló toxicitása. Valamely gyógyszer aktivitásának a pontos értékelésénél, amint ismeretes, annak belső toxicitása összefüggésben van a bemutatott aktivitással, például a közepes hatásos adaggal (ED50). Ennek figyelembevételével a következő II. táblázatban a három vegyületre: (±); (—); (+) megadjuk a megfelelő adagokat. II. táblázat Vegyület Közepes hatásos adag (EDX) kutya moprolol ( + ) 0,150 mg/kg állatsúly moprolol (—) 0,0781 g/kg állatsúly moprolol (+) nulla A fenti adatok kifejezetten szemléltetik a két alkalmazott adag között fennálló arányt, az adatok kifejezésre juttatják a balraforgató moprolol aktivitásának a nagyságát a racém és a jobbraforgató formákhoz képest. Semmi kétség, hogy a legelőnyösebb hatásos adagot a balraforgató moprolol biztosítja (0,0781 mg/kg állatsúly), míg ugyanazt a hatást a racém termékkel 0,150 mg/kg állatsúly esetén érjük el. A jobbraforgató moprolol ugyanolyan toxicitást mutat, mint a balraforgató izomer és a racém forma, de semmiféle aktivitást nem mutat. A balraforgató moprolol ugyanakkora adagja kétszer aktívabb, mint a racém formáé, így feleakkora adagot kell alkalmazni belőle, mint a racém formából ugyanakkora hatás elérésére. Világosan látható tehát, hogy a találmány szerinti szétválasztó eljárással kapott balraforgató moprollal előnyösen elérhetjük a kitűzött célt, azaz a megnövekedett ß-blokkolo hatást, ugyanakkor jelentős mértékben csökkenthetjük a toxikológiai hatást, amely az elnyújtott adagolási időből ered. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-ol szétválasztására két optikai antipódra, azzal jellemezve, hogy racém l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-olt L(+)glutaminsavval sóvá alakítunk, a kapott diasztereoizomer sóelegyet víz/alkoholeleggyel kezeljük és az oldhatatlan (-í-)l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-ol-L(+)glutamátsót elkülönítjük, a (—)l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-ol-L(+)glutamálsót oldott állapotban tartalmazó képződött anyalúgokat valamely bázissal kívánt esetben tisztítás után kezeljük, a kapott balraforgató kristályos l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-ol-izomert elkülönítjük és végül kívánt esetben valamely sója formájában tisztítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a racém l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-olt és az L(+)glutaminsavat 1: 1 arányban reagáltatjuk egymással. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy víz/alkohol-elegyként izopropanol/metanol/víz-elegyet alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izopropanol/metanol/víz-elegyet 80/15/5 térfogatarányban alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oldhatatlan jobbraforgató izomer elválasztásánál kapott anyalúgokat a bázissal való kezelés előtt tisztítjuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az anyalúgok tisztítását úgy végezzük, hogy azokat szárazra pároljuk, utána alkoholelegyben, előnyösen 95: 5 arányú izopropanol/metanolelegyben, felvesszük és az így kapott oldhatatlan maradékot szűréssel elkülönítjük. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a balraforgató l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-ol-izomer elkülönítését úgy végezzük, hogy az anyalúgokat valamely bázis, előnyösen nátriumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, ammóniumhidroxid vagy káliumhidroxid, vizes oldatával kezeljük. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a balraforgató izomert etilacetátból történő átkristályosítással tisztítjuk. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az átkristályosított, 96%-osnál nagyobb optikai tisztaságú balraforgató izomert a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk gázalakú HCl-lel valamely szerves oldószerben, előnyösen etiléterben, acetonban vagy etilacetátban való kezeléssel. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az átkristályosított, 96%-osnál nagyobb optikai tisztaságú balraforgató izomert tovább tisztítjuk olymódon, hogy azt kloroformban oldjuk, tömény vizes HCI-t adunk az oldathoz, az oldatot Na2S04 felett szárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk, a keletkező kristályos (—)l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-ol-hidrokloridot etanol/etilacetátelegyből átkristályosítjuk 99%-osnál nagyobb optikai tisztaságú balraforgató l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil -amino-propán-2-ol-hidroklorid előállítása végett. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az etanol/etilacetát-elegyet 10: 90 arányban alkalmazzuk és abszolút etanolt használunk. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az etanol/etilacetát-elegyet 5: 95 arányban alkalmazzuk és 95°-os etanolt használunk. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (+)l-(o-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-ol-L(+)glutamátsót kristályos állapotban elkülönítjük, és tiszta jobbraforgató 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
