179631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(O-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán 2-ol két optikailag aktív izomerjére való szétválasztására
3 179631 4 Ily módon lehetővé válik olyan moprolol alapú készítmények előállítása, amelyeket a ß-adrenerg receptor blokkoló hatás jellemez, így kisebb terápiás hatóanyagadagra van szükség, amely jóval kisebb, mint a racém morfololt tartalmazó készítmények hatóanyagmennyisége, így jelentős mértékben csökken a toxikológiai veszély, amely a hosszú ideig tartó adagolás mellékhatásának az eredménye. Meglepő módon azt találtuk, hogy a moprolol balraforgató izomerjének a hatása pontosan kétszerese a racém moprolol hatásának, mivel a jobbraforgató izomer aktivitása gyakorlatilag nulla. Ebben következik, hogy a balraforgató moprolol klinikai használata lehetővé teszi, hogy felére csökkentsük azt az adagmennyiséget, amely a racém forma adagolása esetén szükséges, ugyanolyan gyógyászati hatás mellett, ugyanakkor kisebb lesz a toxikológiai hatás. Ez egyes betegségek terápiás kezelésénél különösen előnyös, amelyeknél ß-blokkoló gyógyszerekkel való kezelésekből tényleges előnyök származnak, ahol a kezeléseket folyamatosan és nagy adagokban kell végezni. Különösen a magas vérnyomást, az angina pectoris-t és bizonyos szorongásos típusú betegségeket említjük. A megadott célt a találmány szerinti eljárással érjük el. A találmány tárgya tehát eljárás moprololnak két optikai antipódra való szétválasztására, amely abban áll, hogy racém moprololt L(+)glutaminsavval sóvá alakítunk, a kapott diasztereoizomer sóelegyet víz/alkoholeleggyel kezeljük és a kristályos (+)moprolol-L( f)glutamátsót elkülönítjük, a keletkező anyalúgokat, tisztításuk után, vizes oldatban valamely bázissal kezeljük, majd a kapott (—)moprolol-bázist tisztítjuk és nagy optikai tisztaságú termékké alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezésénél a racém moprololt mólegyenértéknyi mennyiségű L(+)glutaminsavval kezeljük, alkohol/víz-elegyben és az oldószer lepárlása után a két optikailag aktív só elegyét kapjuk. Ezt az elegyet megfelelő mennyiségű 80/15/5 arányú izopropanol/metanol/víz-eleggyel kezeljük és így gyakorlatilag tiszta L(+)glutaminsav(+)moprololsót kapunk. A kristályosításnál keletkező anyalúgokat szárazra pároljuk és a maradékot 95/5 arányú izopropanol/metanol-eleggyel felvesszük, az oldhatatlan rész kiszűrése után a nem-kristályos L(+)glutaminsav(—)moprololsót gyakorlatilag egymagában kapjuk, amely sokkal jobban oldódik- ebben az oldószerben, mint a megfelelő kristályos L(+)glutaminsav(+)moprololsó. Az oldószerek lepárlása után olajat kapunk, amelyből egy, az NH4OH, NaHC03, Na2C03, K2C03, NaOH, KOH és hasonló bázisok közül kikerülő bázissal vizes oldatban való kezelés útján a balraforgató izomert kapjuk kristályos formában. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk és így 96%-osnál nagyobb optikai tisztaságú izomert kapunk. További optikai tisztítást érünk el olymódon, hogy a 96%-os bázist a megfelelő hidrokloridsóvá alakítjuk gázalakú hidrogén-kloriddal dietiléterben, acetonban vagy etilacetátban, vagy kényelmesebben a következő módon járunk el és így olyan eljárásváltozatot kapunk, amely ipari méretű termelésre is alkalmas. 5—10 kg bázist feloldunk 5—10 rész kloroformban és egyenértéknyi mennyiségű tömény, vizes HCl-oldatot adunk hozzá, a kapott oldatot Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a kristályos (—)moprolol-hidrokloridot kapjuk. A terméket 10/90 arányú EtOH/EtOAc abszolút oldószer-elegyből, vagy 95°-os EtOH/EtOAc 5/95 arányú elegyéből átkristályosítjuk és így balraforgató moprolol-hidrokloridot kapunk 99%-osnál nagyobb optikai tisztaságú termékként, amely tisztasága nem növekszik ezt követő és ismételt átkristályosítás után sem. Ugyanezeket a műveleteket végezzük L(+)-moprolol(+)glutamát esetén is és így jobbraforgató moprolol-izomert kapunk ugyancsak 99%-osnál nagyobb optikai tisztaságú termékként. A két antipód fajlagos optikai forgatóképessége rendre a következő : (—jmoprolol-hidroklorid [a] — 16,8 ±0,2 (c=5 abszolút EtOH) (+) moprolol-hidroklorid [a] + 17,0 ±0,2 (c=5 abszolút EtOH) Moprololnak optikai antipódokra való szétválasztását a találmány szerinti eljárással úgy végezzük, hogy ( +)glutaminsavat használunk. Ténylegesen azt találtuk, hogy moprolol-glutamát könnyen szétválasztható kristályosítással antipódjaira, L(+)moprolol(+)glutaminátra és L(—)moproIol(+)glutaminátra. A balraforgató antipódot tartalmazó só oldhatóbb, és a kristályos jobbraforgató antipód szilárd formában való elkülönítése után az anyalúgban marad. Az oldószer lepárlása után a balraforgató antipódot kapjuk glutaminsó formájában. A balraforgató bázist úgy kapjuk, hogy a sót ismert módon ezután kinyerjük. A balraforgató izomert végül valamely oldószerből, így például etilacetátból, kikristályosítjuk. Ezt követően a bázist hidrokloriddá alakítjuk és a hidrokloridból kapott bázis abszolút optikai tisztaságú. A találmány szerinti eljárást kiviteli példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. 1. példa 9,45 kg racém moprolol-bázist feloldunk 20 liter metanolban és az oldatot hozzáadjuk 6 kg L(+)glutaminsav [a]= +29 (c= 1 6n HC1) 16,5 liter vízzel készített szuszpenziójához. Az elegyet 50 C°-on keverjük a teljes oldódás eléréséig és utána az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A félszilárd maradékot 3/1-arányú metanol/víz-elegy 20 liternyi mennyiségében oldjuk és az oldatot 80 liter izopropanollal hígítjuk. Az egészet 4 C°-on állni hagyjuk, eközben 7,8 kg L(+)moprolol(+)glutamátsó kristályosodik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalúgokat ismét betöményítjük olymódon, hogy szárazra pároljuk és a maradékot 95/5 arányú izopropanol/metanol-elegy 10 liternyi mennyiségével kezeljük. Az oldhatatlan részt (0,5 kg) szűréssel elkülönítjük és a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 15 liter vízben oldjuk, az oldatot 0 C°-ra hűtjük és a pH-t 40%-os NaOH-oldattal 12-re állítjuk be. A (—)moprolol-bázissal képezett kristályos szilárd anyagot megfelelő ideig hűtőszekrényben tartjuk és utána centrifugálással elkülönítjük, vízzel mossuk és állandó súlyig szárítjuk. Ily módon 4,3 kg terméket kapunk. [a] —4° ±0,2 (c=5 abszolút etanol). Etilacetátból való kikristályosítás után 3,5 kg balraforgató moprololt kapunk, amely 78—80 C°-on olvad, [a]= — 5,5 ±0,2 (c=5 EtOH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
