179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
33 179610 34 —20°C-on hűtés közben hozzácsepegtetjük 43 g dimetil-amin 40%-os vizes oldatához. Az elegyet még 20 percig keverjük, utána káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, a szerves réteget elkülönítjük és a vizes fázist diklór-metánnal kirázzuk. A szerves oldatot szárítjuk, betöményítjük és a maradékot petroléterrel (fp.: 40—70 °C) eldörzsöljük. Ily módon 38,3 g N,N,l,3-tetrametil4-nitro-pirazol-5-karboxamidot kapunk. Op.: 57—59,5 6C, amely ciklohexánból való átkristályosítás után 114—115,5 °C-on olvad. Hasonló módon kapjuk az N, 1,3-trimetil-4-nitro-pirazol-5-karboxamidot (op.: 158—160 °C), az l-etil-N,N,3-trimetil-4-nitro-pirazol-5-karboxamidct (op.: 59-60,5 °C), az l-[(l,3-dimetil4-nitro-pirazol-5-il)-karbonil]-piperidint, az N,N,l-trimetil-4-nitro-pirazol-5-karboxamidot (op.: 104-119 °C), 1 -etil-N ,N-dimetil4-nitro-pirazol-5 - -karboxamidot, az l-izopropil-N,N-dimetiI4-nitro-pirazol-5 - -karboxamidot, a 3-etil-N ,N ,1 -trimetil4-nitro-pirazol-5 - -karboxamidot (op.: 91—92 °C), a 3- izopropil-N,N,l-trimetil-4-nitro-pirazol-5- -karboxamidot, és a 4- [( 1 -etil-3-metil4-nitro-pirazol-5 -il)-karb onilj-morfolint a megfelelő 4-nitro-pirazol-5-karbonsavkloridokból és aminokból. 19. módszer 1.3- dimetil4-nitro-pirazol-5 -karboxamid 27,2 g l,3-dimetfl4-nitro-pirazol-5-karbonitrilt és 65 ml tömény kénsavat 6 óra hosszat együtt keverünk 80 °C-on. Ezután az elegyet 700 g jég és víz keverékébe öntjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, jeges vízben szuszpendáljuk és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Ily módon 27,3 g 1,3-dimetil-4-nitro-pirazol- 5-karboxamidot kapunk. Op.: 164-165 °C. 20. módszer 1.3- dimetil4-nitro-pirazol-5 -karbonsav-etilészter 37 g 1,3-dimetil4-nitro-pirazol-5-karbonsavhoz adagokban hozzáadunk 44,6 g foszforpentakloridot. Eközben a hozzáadott anyag elfolyósodik lassanként. Az elegyet keverés közben 100 °C-os fürdőhőmérsékleten melegítjük és 1 órás keverés után rotációs bepárlóban betöményítjük, a maradékhoz 3 alkalommal toluolt adunk és ismét betöményítjük. A kikristályosodott 1,3-dimetil4-nitro-pirazol- 5-karbonsavklorid-maradékhoz hűtés közben 37 ml abszolút etanolt adunk, az elegyet 1 óra hoszszat 50 °C-on melegítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 300 ml ecetsavetilésztert adunk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk és betöményítjük. Ily módon 41,2 g 1,3-dimetil4-nitro- pirazol-5-karbonsavetilésztert adunk. Op.: 47-48 °C. Hasonló módon állítjuk elő az 1.3- dimetil-4-nitro-pirazol-5 -karbonsav-metilésztert (op.: 71-72 °C), illetve az l,3-dimetil4-nitro-pirazol-5- -karbonsav-n-amilésztert (olaj), 1.3- dimetil-4-nitro-pirazol-5 -karbonsavkloridból és a megfelelő alkoholból. 21. módszer 1 -metil-4-nitro-pirazol-5 -karbonsav 18,8 g l-metil-pirazol-5-karbonsavat (op.: 227- —228°C) 23,5 g 100%-os salétromsav és 17 ml 25%-os óleum elegyében 8 óra hosszat 55—60 °C-on, 4,5 óra hosszat pedig 70-75 °C-on keverünk. Az elegyet ezután jégre öntjük, (9 : 1 arányú) diklór-metán/etanol-eleggyel extraháljuk és a kivonatot betöményítjük. Ily módon 27 g l-metil4-nitro-pirazol-5-karbonsavat kapunk, amely 162-164 °C-on olvad bomlás közben (etilacetátból). 22. módszer 3-izopropil-l -metil4-nitro-pirazol-5 -karbonsav a) 23,0 g nátrium 290 ml abszolút etanollal készített oldatához gyenge hűtés közben 6— —20 °C-on hozzácsepegtetünk 148 g oxálsav-dietilészterből és 86 g acetonból álló elegyet, majd az egészet éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Ezután az elegyet 500 ml etanollal hígítjuk, szűrjük és így 185 g nátrium-5-metil-2,4-dioxo-hexanoátot kapunk. b) 180 g a) pont szerint előállított nátriumsóhoz 800 ml etanolban hozzácsepegtetünk 44,6 g 200 ml etanolban oldott jégecetet, majd -3 — 0 °C-on 52,9 g hidrazinhidrátot. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz toluolt adunk, betöményítjük, a maradékot paraffin felett szárítjuk és 600 ml jeges vízben elkeverjük. Ily módon 141 g 5-izopropil-pirazol-3- karbonsav-etilésztert kapunk. Op.: 70,5-71 °C (vízből). c) 5,9 g b) pont szerint előállított észtert és 4,1 g dimetil-szulfátot 2,5 óra hosszat 90 °C-on együtt melegítünk, utána 18 ml 6 n nátriumhidroxidot csepegtetünk az elegyhez, az egészet 2,5 óra hosszat 80 °C-on keverjük, tömény sósavval melegen megsa5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
