179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
29 179610 30 9. módszer 1.3- dimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karbonsav-n-amilészter lóg 4-amino-l,3-dimetil-pirazol-5-karbonsavetilésztert, 36 g l-bróm-2-nitro-benzolt, 24 g vízmentes káliumkarbonátot és 150 ml n-amilalkoholt 12 óra hosszat egy rövid kolonnán melegítünk a reakcióvíz lassú ledesztillálása közben, mimellett 8,2 g rézport és 8,2 g réz(I)-kloridot 4-4 adagba elosztva hozzáadunk az elegyhez. A lehűtött reakdóelegyet 250 ml ecetsavetilészterrel hígítjuk, a szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet betöményítjük és a kapott maradékot kovagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálásra (4 :1 arányú) petroléter/50—70 °C/ecetsavetilészter-elegyet használunk. Az oldószerrel való átészterezés útján a reakció alatt főfrakcióként nem a megfelelő etilésztert kapjuk, hanem 20 g olajos termék alakjában l,3-dimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]- pirazol-5- -karbonsav-n-amilésztert különítünk el. Op.: 60— 62 °C (metanol/víz-elegyből). 10. módszer 1.3- dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]pirazol-5-karbonsav 4.05 g (9. módszerrel előállított) l,3-dimetil4- -[(2-nitro-fenil)-amino]- -pirazol-5-karbonsav-n-amilésztert és 0,7 g nátriumhidroxid 80 ml etanollal készített oldatát 4 óra hosszat együtt keveqük 40 °C-on nitrogéngáz-légkörben. Ezután az oldat pH-ját jégecettel 9-10-re állítjuk be, utána az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, diklór-metánnal kirázzuk és a vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjük. Ily módon 2,7 g 1,3-dimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karbonsavat kapunk. Op.: 253-254 °C (bomlik). 11. módszer 1.3- dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5 -karbonsavklorid 2.6 g l,3-dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karbonsavat és 10 ml tionil-kloridot 3 óra hosszat 80 °C-on együtt keverünk, utána az oldatot betöményítjük, 3-szor 10 ml toluolt adunk hozzá és ismét betöményítjük. Ily módon 2,9 g narancs színű olajat kapunk, amely 1,3-dimetil4-[(2-nitro-fenil)amino]-pirazol-5-karbonsavkloridnak felel meg, ez a termék lassan kristályossá válik, op.: 98—99 °C (petroléterből). 12. módszer 1.3- dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5 -karbonsav-fenilészter A 11. módszer szerint előállított karbonsavkloridot 5 ml abszolút dioxánnal és 1,6 g nátriumfenoláttal 30 percig 80 °C-on együtt melegítjük, az oldatot szűrjük és betöményítjük. A maradékhoz toluolt adunk, vízzel többször kirázzuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 3,0 g olajat kapunk, amely l,3-dimetil4-[(2-nitro- fenil)-amino]-pirazol-5-karbonsav-fenilészternek felel meg. 13. módszer l,3-dimetil-[4-(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol•5 -karbonsav-metilészter 13,0 g 4-amino-l,3-dimetil-pirazol-5-karbonsavmetilésztert, 32,0 g l-bróm-2-nitro-benzolt, 10,7 g vízmentes káliumkarbonátot, 8,0 g réz(I)-kloridot (3 adagban hozzáadva) és 75 ml dimetil-formamidot 9 óra hosszat 150 °C-on együtt melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot (1 : 1) arányú) ciklohexán/ecetsavetilészter-eleggyel kovagélen kromatografáljuk. Ily módon 3,1 g 1,3-dimetiI-[4-(2-nitro- fenil)-amino]-pirazol-5 -karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 127-129 °C. Melléktermékként 1,3-dimetil4-[(2-nitro-fenil)-aminoj-pirazolt kapunk, amely 171—173 °C-on olvad. 14. módszer N, 1,3-trimetil-4-[(2 -nitro -fenil)-amino]-N -fenil-pirazol-5-karboxamid 2,95 g 1,3-dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]- pira-. zol-5-karbonsavklorid 10 ml dioxánnal készített oldatához hozzácsepegtetünk 2,7 g N-metil-anilint és az elegyet 1 óra hosszat 90 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot vákuumban betöményítjük, kevés vizet adunk hozzá és kevés híg sósavval elegyítjük és így 3,1 g N,13-trimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]-N-fenil-pirazol-5-karboxamidot kapunk. Op.: 154-155 °C. Hasonló módon kapjuk az N Js -dietil-1,3-dime til4-[ (2 -nitro-fe nil) -amino ] --pirazol-5-karboxamidot, op.: 130—131 °C, az 1 -[/l ,3-dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-il/-karbonil]-piperidint, op.: 151-152 °C, az N,l,3-trimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5 -karboxamidot, op.: 223-225 °C, oly módon, hogy a savkloridot dietil-aminnal, piperidinnel vagy metil-aminnal reagáltatjuk. C. 4-amino-priazol-5-karbonsav-származékok 15. módszer 4-amino-N ,N ,1,3-tetrametil-pirazol-5 -karboxamid 19,0 g N ,N, 1,3 -tét rametil4-nitro-pirazol-5-karboxamidot 400 ml metanolban 2,0 g 10%-os pallá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
