179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179610 NÉPKÖZTARS ASÄG LEÍRÁS jSÉI l Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1980. VIII. 01. (1933/80) NSZO3 : Uniós elsőbbségei: C 07 D 487/04 1979. VIII. 03. (7128/79-6. sz.) 1980. IV. 23. (3149/80-0. sz.) ORSZÁGOS Svájc , 4'’" a TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1982. II. 27 « * # ÍJ HIVATAL •- fi Megjelent: 1984. VII. 31. y In .1 •. : — Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Rainer George okleveles vegyész, Dr. Riedel Richard biológus, Konstanz, BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE Dr. Klemm Kurt okleveles vegyész, Allensbach, Dr. Eltze Manfred biokémikus, FABRIK, Gesellschaft mit Konstanz, Német Szövetségi Köztársaság beschränkter Haftung, KONSTANZ, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására 1 A találmány új pirazolo-benzodiazepinonok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerek készítésénél kerülnek alkalmazásra a gyógyszeriparban. Az 1 795.183 számú NSZK-beli közzétételi iratban fekélygátló, váladékképződésgátló, köhögés elleni és részben émelygés elleni hatással rendelkező pirido-benzodiazepin-vegyületeket ismertetnek. Az 1 645 956 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból olyan pirazolo-benzoxazepinek és pirazolo - -benztiazepinek váltak ismertté, amelyeknek gyulladásgátló és lázcsillapító hatásuk van. A 2 707 269 számú, illetve a 2 707 270 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatai iratokban olyan pirazolo-benzoxazepinek és pirazolo-benztiazepinek, illetve pirazolo-benzodiazepinek vannak leírva, amelyek különösen urikozurikus és urikosztatikus hatást mutatnak, emellett azonban fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, depresszióelleni, antiaritmiás és vizelethajtó hatásuk is van. Eljárást dolgoztunk ki olyan pirazolo-benzodiazepinon-vegyületek előállítására, amelyek meglepő farmakológiái hatásokat mutatnak. Farmakológiai vizsgálati eredmények A farmakológiailag hatásos pirazol-benzodiazepinon-vegyületek kiváló gyomorvédő-hatását az ún. Shay-patkányokon vizsgáltuk. Ennek során a talál-2 irányunk szerinti vegyületek - az ismert, Carbenoxolon (1) elnevezésű készítménnyel összehasonlítva — mind a gyomorvédő-hatás, mind a toxicitás tekintetében, egyértelműen jobbnak mutatkoztak, mint 5 az az l,3-dimetil-4-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-1.4,9,10-tetrahidro- pirazolo[4,3,-b][l,5] benzodiazepin- 10-on-nal (2), az l-metil-4-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]- l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-b]-[1,5] benzodiazepin-l-on-nal (31, az l-etil-3-metil- 10 -[(4-metil-piperazin-1 -il)- aceti!j-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-b][1.5]benzodiazepin-l-on-nal (4) és az 1,3-dimetil-4-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-l ,4,9,10- -tetrahidro-pirazolo[4,3-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on-fumarát-tal (5) végzett alábbi összehasonlításból ki- 15 tűnik. Hangsúlyozni kell, hogy az 1 jelű vegyületnél az ED5 o még meghatározható ugyan, ezután azonban a dozis-hatásgörbe erősen ellaposodik, úgyhogy még 300 mg/kg értéknél sem érhető el az antiulcerogén 20 hatás lényeges növelése. Ezzel szemben a 2 jelű vegyület hatása erősen függ a dózistól, 95%-ig terjedő (30 mg/kg) gátló hatás is elérhető. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, helyettesített pirazolo-benzodiazepinon-vegyületek, 25 valamint savaddíciós sóik előállítására, ahol R' 1—4 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 30 R3 —CO—A—R4 általános képletű csoportot, 179610
