179598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
179598 sorolt és hasonló oldószerek elegyei. A III általános képletü vegyületek és a diketén reakciója általában nagy sebességgel lejátszódik, figyelembe véve azonban, hogy a reakció sebessége bizonyos mértékben függ a hőmérséklettől, annak érdekében, hogy a reak- 5 ció teljesen végbemenjen, a reagáltatást általában 0,5-15 órán át végezzük. Ha szükséges, amint, így trietilamint adhatunk a reakcióelegyhez, vagy abban az esetben, ha a 111 általános képletü vegyület egy alkálifém-sóját használjuk kiindulási anyagként. 10 például trietilamin-hidroklorid ekvivalens mennyiségét adhatjuk a reakcióelegyhez, hogy a sócsere a kívánt reakció előtt lejátszódjék. Ha W -X-COOH csoportot képvisel, a vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy valamely III általános kép- 15 letű 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav származékot egy IV általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol X a korábban megadott jelentésű. Jellegzetes (IV) általános képletü vegyületek például a következők: maleinsav-anhidrid, borkősav- 20 -anhidrid, ftálsav-anhidrid, glutársav-anhidrid, diglikol-anhidrid, metilén-borpstyánkősav-anhidrid, 3-nitro-ftálsav-anhidrid, trimetil-anhidrid, izatinsav-anhidrid. Általában a III általános képletü és a (IV) általános 25 képletü vegyületek reakcióját alkalmasan egy megfelelő inert oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Inert oldószerként a korábbi reakcióval kapcsolatban leírt oldószerek alkalmazhatók. A reagensek sztöchiometriai arányai, a reakcióhőmérséklet és egyéb reakció- 30 körülmények szintén hasonlóak lehetnek a korábbi reakcióval kapcsolatban alkalmazottakkal. Azt a (II) általános képletü vegyületet, ahol W egy —X—OH általános képletü csoportot jelent, ahol X a 35 fenti jelentésű, úgy lehet előállítani, hogy valamely (III) általános képletü 3-hidroximetil-cef-3-em-4- -karbonsav-származékot egy V általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol X a fenti jelentésű. V általános képletü vegyületként például a követ- 40 kezők használhatók: O-karboxi iái 'ulasav-anhidrid, O-karboxi-a-hidroxi-propionsav-a:1 ! úrid, O-karboxi-/5-hidroxi-propionsav-anhidrid, O-karboxi-3-metil-szalicilsav-anhidrid, O-karboxi-(a-hidroxi-0-fenil)propionsav-anhidrid. 45 A III és V általános képletü reagensek reagáltatását megközelítőleg a korábban leírtakkal azonos reakciókörülmények között végezhetjük. Ha a III általános képletü kiindulási anyag nem védett aminocsoportot tartalmaz, a vegyület reagáltatása az (V) általános 50 képletü vegyülettel úgy történhet, hogy a 3-hidroxil- és az aminocsoport egyidejűleg acileződik ugyanazzal az acilcsoporttal. Az így kapott (II) általános képletü vegyület azután átalakítható a megfelelő I általános képletü ve- 55 gyületté. Az átalakítást úgy végezzük, hogy az R1 acilcsoportot valamely szokásos eljárással lehasítjuk. Alkalmas eljárások kerülnek ismertetésre például a következő publikációkban: 13862/1966 és 40899/1970 számú közzétett japán szabadalmi beje- $o lentések, 34387/1972, 95292/1975 és 96591/1975 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentések; 35079/1975 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés és 3 632 5 78 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. 55 Az (!) általános képletü vegyületek hasznos intermedierek különféle cefalosporin-típusú antibiotikumok szintézise során. Más szóval, a vegyületek aminocsoportja és —OCOW csoportja különféle módokon átalakítható. így például a vegyületbe bevihető egy olyan csoport, amelyet korábban R‘-el mint a penicillin- vagy cefalosporin-vegyületek 6- vagy 7-helyzetű helyettesítőjével kapcsolatban említettünk úgy, hogy a vegyületet előzőleg ismert módon aktiváljuk. így például azt a vegyületet, amelyben R1 4-halogén-3-oxo-butirilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő I általános képletü vegyületet egy 4-halogén-3- -oxobutiril-halogenid-del reagáltatjuk, amely azután a megfelelő 7-(2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/acetamido)-vegyületté alakítható tiokarbamiddal végzett reagáltatással. Bár az aktivitás kissé'függ a 3-helyzetű szubsztituens típusától, az így kapott vegyületek mindegyike kiváló antibiotikus aktivitást mutat. így például különösen hasznos az a vegyület, amely a 3-helyzetben l-metil-tetrazol-5-il-tiometil-csoportot tartalmaz. A vegyület a cefazolinhoz viszonyítva 1/5 dózisban körülbelül a cefazolinnal azonos hatást mutat. Találmányunkat a következőkben példákkal szemléltetjük, de meg kívánjuk jegyezni, hogy a példák csupán a szemléltetést szolgálják és nem korlátozó jellegűek. Számos variációra van lehetőség anélkül, hogy a találmány körétől és szellemétől eltérnénk. A továbbiakban az „Amberlite” elnevezésű gyanták a Rohm & Haas Co., USA, gyártmányai, a „Celite” és a „Sephadex” gyantákat a Johns-Manvilla Sales Corp. és a Pharmacia A. B. forgalmazza. Valamennyi %-os értéket súly%-ban adjuk meg, hacsak nem állítjuk kifejezetten az ellenkezőjét. Az NMR spektrumokat Varian HA 100 (100 MHz) vagy T60 (60 MHz) típusú spektrométereken vettük fel, belső referensként tét rame til-szilánt használva. A 5-értékeket ppm-ben fejezzük ki. Az NMR spektrumokban s = szingulett d = dublett t = triple« q = kvartett m = multiple« J - csatolási állandó. 1. példa 75 ml diklórmetánban szuszpendálunk 6,51 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karboxibenzoiloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat. Ezután 10 “C-t meg nem haladó hőmérsékleten 4,20 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 10,0 ml N,N-dimetilanilint és 4,40 ml dimetildiklórszilánt. Az elegyet 20—25 °C-on keverjük 30 percen keresztül. Ezután lehűtjük —30 C-ra, majd hozzáadunk 4,20 g foszforpentakloridot. A reakciót —25 ± 2 °C-on 30 percig végezzük, majd 25 ml metanolt adunk cseppenként az elegyhez —20 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten. A reakciót — 15-----10 °C-on 20 percen keresztül végezzük, majd 50 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet erőteljesen keverjük 5 percen keresztül. Ezután elkülönít3
