179595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-azaxanton-3-karbonsav-származékok előállítására
179595 4 Az R2-vel jelölt, alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportok közé a mono- vagy dialkil-helyettesitett aminocsoportok tartoznak, amelyek az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmaznak. Ilyenek például a metilamino-, etilamino-, propilamino-, izopropilamino-, dimetilamino-, dietilamino- vagy dipropilaminocsoportok. A (II) általános képletben az Rí ’-el jelölt alkilcsoport lehet bármely egyenes-, elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport. Ezen alkilcsoportok jellegzetes képviselői a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport. Ezek közül gyakorlati célokra az 1—3 szénatomos alkilcsoportok a legelőnyösebbek. Az R], jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport. Az R, ’-el jelölt mono-alkil helyettesített aminocsoport az alkilrészben 1 3 szénatomot tartalmaz, így például a következő csoportok közül kerülhet ki: metilamino-, etilamino-, propilamino- vagy izopropilaminocsoport. Az R,’-el és R3-aljelölt aikoxikarbonilcsoportok a -COOR4 általános képlettel jellemezhetők, ahol R4 egy egyenes vagy elágazó szénláncü, 1 -6 szénatomos alkilcsoportot, így metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, n-hexilcsoportot képvisel. Az R3-al jelölt alkilcsoporttal helyettesített karboxamidocsoport lehet mono- vagy dialkil-helyettesített, ahol az alkilrész 1—3 szénatomos. Az idetartozó csoportok jellegzetes képviselői a következők: N-metil-karboxamido-, N,N-dimetil-karboxamido-, N-etil-karboxamido-, N,N-díetíl-karboxamido- és N-propíI-karboxamido-csoport. Bizonyos 1 -aza-xanton-3-karboxilát-származékok előállításával foglalkozik a következő irodalom: Liebigs Ann. Chem, 1659—1662 (1976). Az idézett irodalom szerint az előállítás egy megfelelő a-amino-aldehidből kiindulva malonsav-dietil-észterrel, ciáneeetsav-észterrel illetve malonsav-dinitrillel történik. Mint már említettük, a találmány szerint az (I) általános képlctű vegyületek a (II) általános képletéi vcgyületek hidrolízisével állíthatók elő. A hidrolízis savas vagy. lúgos körülmények között egyaránt végezhető, de a savas hidrolízis előnyösebb. Erre a célra ásványi savak, így sósav, kénsav, perklórsav, foszforsav vagy szerves savak. így trifluorecetsav, hangyasav, ecetsav alkalmazhatók. A reakciót általában víz jelenlétében, egy szerves sav és ásványi sav elegyében hajtjuk végre. Bár a reakció hőmérséklete, az idő és egyéb reakciókörülmények nem kritikusak, a reakciót általában 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra — 2 nap alatt végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok a megfelelő szerves amin-sokká, alkálifém-sókká vagy ammónium-sókká úgy, hogy valamely (I) általános képletéi vegyületet önmagában ismert módon valamely szerves aminnal - így etanolaminnal, dietianolaminnal, di-metilefedrinnel, l-(3,5-dihidroxi-fenil)-L-izopropilaminoetanollal, izoproterenollal, dextrometorfannal, hetrazannal (dietilkarbamazin), dietilaminnal, trietilaminnal-; valamely alkálifém-hidroxiddal - így nátrium-, vagy kálium-hidroxiddal - vagy ammóniával reagáltatunk, például úgy, hogy a reagenseket összekeverjük és alkalmas oldószerben mele gítjük. I A kapott (I) általános képletéi vegyületek és azok sói antiallergiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kitűnnek ezen a téren a fentiekben részletezett szerves amin-sók. így a vegyületek allergiás eredetű asztma, bőrgyulladás, szénaláz és más allergiás megbetegedések profilaktikus és kurativ kezelésére alkalmasak emlősök esetében, beleértve az embert is. A vegyületek alkálifém-sói és amin-sói víz-oldhatók és a kapott vizes oldatok stabilak, következésképpen adagolási egységként felhasználásukkal például injektálható oldatokat és vizes oldatokat készíthetünk. Ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat felnőttek allergiás eredetű megbetegedéseinek megelőzésére vagy kezelésére kívánjuk használni, adagolásuk orálisan szokásosan körülbelül 1—500 mg/nap dózisban történik, például tabletták, kapszulák, porok vagy oldatok formájában. Az adagolásra egyéb úton is sor kerülhet, például injektálható oldatokat, inhaláló folyadékokat, kenőcsöket használva. A II általános képletű kiindulási anyagok a következő eljárással állíthatók elő. Első lépésben egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő — ahol R2 és m a korábban megadott jelentésű - úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R2 és m a fenti jelentésű — melynek előállítása a 3 896 114 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint történhet, egy bázis jelenlétében vízzel hozunk reakcióba. Bázisként például szerves aminokat - így etilamint, n-propilamint, n-butilamint, benzilamint, anilint -, szekunder aminokat — így dimetilamint. dietilamint, dipropilamint, dibutilamint, píperidint, pirrolidint -, tercier aminokat — így trietilamint -, heterociklusos bázisokat — például imidazolt, 2-metil-imidazolt, morfolint »*•, vagy szervetlen bázisokat, például ammóniát, ammónium-acetátot, ammónium-karbonátot, nátrium-acetátot, nátriumkarbonátot. nátrium-hidrogénkarbonátot használhatunk. A bázis mennyisége nem különösebben kritikus és katalitikus mennyiség és nagy felesleg között mozoghat. Általában a reakciót valamely vízzel elegyedő oldószerben hajtjuk végre. Ilyen oldószer lehet például a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szerves savak — így hangyasav, ecetsav, propionsav — és éterek — például tetrahidrofurán, dioxán. Míg a hőmérséklet, az idő és az egyéb reakciókörülmények nem kritikusak, a reakciót általában szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet között, néhány perc és 3 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. Ezután a (II) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy aktív metilén-vegyülettel, egy acetilénkarbonsav-származékkal reagáltatunk szerves oldószer jelenlétében, vagy a III általános képletű vegyületet egy ciano-acetilhalogeniddel hozzuk reakcióba egy helyettesített formamid jelenlétében. Az alkalmazandó aktív metilén-vegyület példáiként megemlíthető az acetecetsav-metilészter, acetecetsav-etilészter, cianoecetsav-metilészter, cianoecetsav-etilészter, cianoacetamid, malonsav-nitril, oxálecetsav-etilészter, malonsav-dietilészter, malonsav-dimetilészter, benzoilecetsav-etilészter, 3-oxo-n-kapronsav-metilészter. Általában gyakorlati célokra egy mól-ekvi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
