179583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 3-szubsztituált- 2-(aminokarbonil)- oxirankarbonsav-észtert tartalmazó lipogenézis inhibitor készítmények előállítására
3 179583 4 R3 etilcsoport, R1 hidrogénatom, R2 ciklohexilcsoport, R jelentése oktilcsoport, R3 butilcsoport, R1 + R2 = -(CH2)5-, R jelentése hexil csoport, R3 propilcsoport, R1 = R3 = hidrogénatom, R jelentése 2-pentenilcsoport, R3 jelentése etil csoport, R1 = R2 = hidrogénatom, R jelentése benzilcsoport, R3 jelentése etilcsoport, R1 = R2 = hidrogénatom, R jelentése 4-pentinilcsoport, R3 jelentése etilcsoport, R1 = R2 = hidrogénatom, R jelentése ciklohexilmetilcsoport. A készítményben alkalmazott lipogenézis inhibitorok ismert vegyületekből állnak, de gyógyászati felhasználásukat mindezideig nem írták le. Azon vegyületek, ahol R jelentése alkilcsoport, M. Igaroshi és H. Midorikawa, J. Org. Chenu, 28, 3088-3092 (1963), (továbbiakban 1. irodalmi helyen) vannak leírva, továbbá az R helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek leírása. A. Robert és A. Foucaud, Bull. Soc. Chim. Franciaország, 7, 2531 (1961), (továbbiakban 2. irodalmi helyen) található. Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyeket fenti irodalmi helyeken nem írtak le, az ott leírt előállítási módszerrel állíthatók elő. így kiindulhatunk valamely II általános képletű vegyületből. így ha az I képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom - akkor a címcsoport átalakítása úgy történhet, hogy a II általános képletű vegyületet poláros oldószerben pl. 1-4 szénatomos alkanolban vizes hidrogénperoxid-oldattal - kezeljük bázis pl. nátriumkarbonát, vagy tribázisú nátrium-foszfát jelenlétében magas hőmérsékleten pl. 40-70 °C-on. Jelenthet továbbá IV általános képletű csoportot is, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ilyen esetben a III általános képletű vegyületet NHR1 R2 általános képletű aminnal is reagáltathatjuk poláros oldószerben pl. 1—4 szénatomos alkoholban mérsékelt hőmérsékleten pl. szobahőmérséklettől 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 30 °C körüli hőmérsékleten. A II képletű prekúrzor epoxi vegyületeket az V általános képletű vegyületek epoxidálásával állíthatjuk elő ismert módon és ismert feltételek mellett (2. irodalom). Epoxidálószerként hidrogénperoxid, szerves persavak vagy vizes nátrium- vagy kálium-hipokloritoldat jöhetnek szóba. Ha X jelentése cianocsoport, akkor az epoxidálást és az amiddá alakítást hidrogénperoxiddal és bázissal egy lépésben is elvégezhetjük. (1. irodalom). Az (I) általános képletű 3-szubsztituált-2-(aminokarbonil)-oxiránkarbonsav-észtereket melegvérű állatok, például állatkerti állatok, szarvasmarhaféiék, prémes állatok és házi állatok, többek között kutya, macska, nyérc, bárány, kecske, sertés, szarvasmarha, ló, öszvér, szamár vagy baromfi lipogenézisének szabályozására használhatjuk. Ezt a hatást úgy érjük el, ha egy vagy két vagy több (I) általános képletű vegyület elegyéből álló készítmény hatásos mennyiségét orálisan vagy parenterálisan adagoljuk az állatnak. A hatóanyagot a szokásos gyógyszerkikészítési formában adagolhatjuk. A találmány szerint tehát (I) általános képletű 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiint és a szokásos gyógyászatiig elfogadható hordozót tartalmazó lipogenézis gátló készítményt is előállítunk. Az állatokban a lipogenézist úgy gátoljuk, ha a melegvérű állatnak orálisan vagy parenterálisan hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy azt hatóanyagként tartalmazó készítményt adagolunk be. A készítményt orálisan az ismert módon adagolhatjuk be az ihatnak, így például itatóelegy formájában az állat ételéhez vagy vizéhez keverve vagy takarmány adalék formájában vagy kifejezetten a gyógyszer adagolásához kidolgozott kikészítési formában. Ilyen kikészítési formák lehetnek: oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók, tabletták, nagy pirulák, porok, granulák, kapszulák, szirupok vagy elixírek. Parenterális adagolásra alkalmas az oldat, a szuszpenzió, a diszperzió vagy az emulzió forma. A készítmény adagolható oltás vagy más tartós felszívódású kikészítési formában. Iners gyógyászatiig elfogadható hordozóként vizet, étolajat, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy növényi gumit alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyület adagja a lipogenézis meggátlásához a használt hatóanyag fajtájától függ és befolyásolja a kezelendő állat is. Általában kielégítő eredményeket kapunk, ha a vegyületeket 1-500 mg/testsúlykg adagban adjuk be az állatoknak. Az adagolás történhet egyszerre vagy -azonos napon többszöri alkalommal vagy több napon keresztül. Minden speciális állatnál a dózist az egyéni szükséglet szabja meg, valamint az inhibitorként használt hatóanyag és szakember dönti el. A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik. A példákban a termékek azonosságát megfelelő kémiai és színkép elemzéssel igazoltuk. 1. példa 2-(Aminokarbonil)-3-hexiloxirán-etilkarboxílát (transz) Az (1) számú vegyületet fehér kristályos anyag formájában állítottuk elő az 1. irodalmi helyen leírt módszerrel, nátrium-wolframát-dihidrátot használunk katalizátorként és a termék 86 °C-on olvad. 2. példa 2-(Aminokarbonil)-3-hexiloxirán-etilkarboxilát (cisz) 31 g heptilidénpropán-dietildikarboxilát [B. Wojcik és H- Adkins, J. Am. Chem. Soc., 56, 2424 (1934), amelyet A. C. Cope és K. E. Hoyle, J. Am. Chera Soc., 63, 733 (1941) módszer szerint állítottunk elő) 5 g icáliumhidrogénkarbonát 17 g 30%-os hidrogénperoxid 200 ml metanollal képezett oldata elegyét 2 óra hosszat 40 °C-on kevertetjük, majd az elegyet 20 °C-on 16 óráig állni hagyjuk. Az elegyet ezután 50 ml-re betöményítjük, 100 ml vizet adunk hozzá és az oldatot kétszer 50 ml térfogatnyi metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert bepárolva eltávolítjuk és így színtelen folyadékot kapunk, amelyet vákuum-desztillálunk. 3-hexiloxirán-dietil- dikarboxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
