179575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinpirazon előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTARSASÄG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 179575 JSÈSêl Bejelentés napja: 1979. XI. 08. (Rl-734) Nemzetközi osztályoz»!: w NSZOa : C 07 D 231/04 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1982. II. 27. 1 * 7 TALÁLMÁNYI ^ nn.u»*s ^ HIVATAL Megjelent: 1984. VII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Harsányi Kálmán okL vegyészmérnök 20%, Budapest, Körösi Márta oki. ve- Richter Gedeon Vegyészeti gyész 20%, Fehérgyarmat, Gyurán János oki. vegyészmérnök 20%, Perjés István Gyár Rt., Budapest oki. vegyészmérnök 10%, Patyi Sebestyén oki. vegyészmérnök 9%, Horváth Péter oki. vegyészmérnök 9%, Karácsony Margit vegyész-üzemmérnök 7%, Kápolnásné Pap Márta vegyésztechnikus 5%, Budapest Eljárás szulfinpirazon előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 1,2-difenil-5-[2-(fenil szulfinil)-etil]-3,5-pirazolidindion (a továbbiakban: szulfinpirazon) előállítására. A szulfinpirazon főként köszvény gyógyítására újabban pedig trombocita funkció szabályozására 5 infarktus utókezelésére vagy prevenciójára és trom bus-képződés gátlására is használt gyógyhatású vegyü let. Elsőként a 2 700 671 számú amerikai egyesült álla mokbeli szabadalmi leírás ismertetett hasonló szerke 10 zetű vegyületeket, s ezeket oly általános képlettel de finiálták, melybe a szulfinpirazon is beletartozott, Magát a szulfinpirazont azonban ténylegesen nem állították elő és az előállításához szükséges kiindulási anyag, a [j3-(fenilszulfinil)-etil]-malonsav-dietilészter i5 volt csak ismert az elsőbbség időpontjában. A szulfinpirazont, és a kérdéses kiindulási anyagot ténylegesen Pfister és munkatársa [Helv. Chim. Acta 44, 232 (1961)] állította elő úgy, hogy 2-(feniltio)-etilbromidot és malonésztert reagáltattak, majd a ka- 20 pott 2-[2-(feniltio)-etil]-malonésztert 1,2-difenil-hidrazinnal kondenzálták és az így nyert l,2-difenil-4-[2- -(feniltio)-etil]-3,5-pirazolidindiont ecetsavas oldatban hidrogénperoxiddal oxidálták. A nyers szulfinpirazont az ecetsav ledesztillálása után nyerték ki a reak- 25 ciókeverékből és azt átkristályosítással tisztították. További eljárást ismertet az 532 582 számú svájci szabadalmi leírás, mely szerint a 2-[2-(feniltio)-etU]-malonészterből 7 lépésben állítják elő a szulfinpirazont. Ez az eljárás tehát rendkívül körülményes, (5 30 2 lépéssel hosszabb szintézisutat jelent mint a Pfisteré) és a kitermelés sem megfelelő. A Pfister eljárás zárólépése pedig mind kitermelés, mind szelektivitás szempontjából kifogásolható. Az átkristályosított termék 59%-os kitermeléssel keletkezik és esetenként 5—10% mennyiségben túloxidált mellékterméket, nevezetesen l,2-difenil-4-[2-(fenilszulfonil)-etil]-3,5-pirazolidindiont, valamint számottevő mennyiségű oxidálatlan kiinduló anyagot is tartalmaz, annak ellenére, hogy a túloxidáció visszaszorítására hosszú reakcióidővel, szobahőmérsékleten végrehajtott oxidációt ír elő a receptúra. A nem kívánt melléktermékeket a szulfinpirazontól nem lehet elválasztani, s következésképp az így előállított tennék nem felel meg az újabb gyógyszerkönyvi előírásoknak. (Az 1973-as brit gyógyszerkönyv 1977. évi addenduma szerint a túloxidált „szulfon” és a nem oxidált szulfid-származékok közül az egyik legfeljebb 1%, a másik legfeljebb 2% mennyiségben lehet jelen a termékben.) Az eljárás további hátránya, hogy a reakcióelegyből a termék csak bepárlása útján izolálható, s amennyiben elreagálatlan hidrogénperoxid marad a reakdóelegyben, az az ecetsav desztillálójakor perecetsav-képződést, s következésképp robbanásveszélyt idézhet elő. Kísérleteink során célul tűztük ki a szulfinpirazon szelektív oxidáció útján történő előállítását. Azt találtuk, hogy az ismert szelektív szulfoxid-képzési módszerek [Synhesis 10 71 (1978); ibid 5
