179574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-tiazol-származékok előállítására
3 179574 4 5. A 74 07 407 számú holland (= 3 890 341 amerikai egyesült államokbeli) szabadalmi leírás szerint mindössze 0,13% toxikus sztiril-származékot tartalmazó tetramizol állítható elő a következőképpen: A (II) képletü vegyidet hidrokloridját tömény vizes sósav-oldattal, valamint kénsavval, sósavgázbevezetés közben 70 órás reakcióidővel nyomás alatt és emelt hőmérsékleten (III) általános képletű vegyületté alakítják, majd ebből lúgos ciklizáció után nyerik a tetramizolt. Ezen eljárás hátránya, hogy az ipart szinte megoldhatatlan korróziós problémák elé állítja, s ugyanakkor a termék - ha kis mennyiségben is — továbbra is toxikus melléktermékkel szennyezett. Kísérleteink során vizsgáltuk, hogy a tetramizolt hogyan lehetne a jól hozzáférhető (II) képletű vegyület savaddíciós sójából iparilag egyszerűen megvalósítható eljárással, jó kitermeléssel előállítani. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a (II) képletű vegyület savaddíciós sója tömény kénsavval, hidrogénhalogenidsótól eltérő kiindulási anyag esetében alkálifémhalogenid jelenlétében, atmoszférikus nyomáson kvantitatíve az (I) képletű és (III) általános képletű vegyületek kénsavaddíciós sóinak keverékévé alakítható, mely keverékben a tetramizol-szulfát körülbelül 5-10%-ot tesz ki, Amennyiben a (II) képletű vegyületet hidrogénhalogenidsó formában alkalmazzuk, a halogénezést e sókomponens végzi. Amennyiben a (II) képletű vegyületet más savaddíciós só formában alkalmazzuk, alkálifém-halogenid, előnyösen nátriumhalogenid jelenlétében történik a halogénezés. Minthogy a halogénező szer ekvimoláris mennyiségben, illetve adott esetben kötött állapotban van jelen, a korróziós hatás minimális a korábbi eljárásokhoz képest. Azt találtuk továbbá, hogy a keletkező kénsavaddíciós-só-keverék, valamely bázissal végzett ciklizálással (I) képletü tetramizollá alakítható. A reakcióelegyből a tetramizol bázisalakban izolálható, vagy kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítható. A tetramizol-savaddíciós só a (II) képletű vegyület savaddícíós sójából 98%-os össz-kitermeléssel, rendkívül egyszerűen, egy készülékben állítható elő. A kapott tetramizol-hidroklorid olvadáspontja 266—268 °C, mely magasabb, mint a bármely korábbi eljárással előállított terméké. A terméket a toxikus sztiril-származék kimutatása céljából vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgáltuk (adszorbens: Merck gyártmányú Kieselgel DC Alufolien 60F254; kifejlesztő elegy: benzol-metanol 5 :1 arányú elegye), s azt találtuk, hogy ezen közismerten érzékeny módszerrel, a termékben toxikus sztiril-származék egyáltalán nem mutatható ki. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű 6-feníl-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolnak a (II) képletű vegyület savaddíciós sójából kénsawal, majd lúggal reagáltatás útján történő előállítására, oly módon, hogy a (II) képletű vegyület savaddíciós sóját 90-100%-os kénsawal - hidrogénhalogenidtől eltérő kiindulási só esetében nátriumhalogenid jelenlétében - reagáltatjuk és a kapott (I) képletű és (III) át alános képletű vegyületek kénsavaddíciós sóinak keverékét - a (III) áltáános képletben X jelentése halogénatom —, lúggá hozzuk reakcióba. A táálmány értelmében egy (II) képletű vegyület savaddíciós sójából, célszerűen annak hidrogértháogenidjéből indulunk ki. Előnyösen hidrogénklorid vagy hidrogénbromid a kiindulási vegyület, melyet 90-100%-os töménységű kénsawá kezelünk. A kénsavas reakciót 70 °C alatti, előnyösen 5 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson hajtjuk végre. Kiindulhatunk azonban a (II) képletű vegyület kénsav-addíciós sójából is. Ez esetben nátriumhalogenid jelenlétében végezzük a reakciót, melyet célszerűen ekvimoláris mennyiségben alkámazunk. A reakcióban az (I) képletű tetramizol szulfátsója mintegy 5—10%-os mennyiségben, váamint a (III) átalános képletű vegyület szulfátsója 90—95%-os mennyiségben keletkezik. A szulfátsókeveréket gyűrűzárási reakcióban alakítjuk az (I) képletű tetramizollá. A ciklizációs reakció ismert; áltáában váamely bázist, célszerűen ákálifémhidroxidot vagy ammóniumhidroxidot, vagy nátriumkarbonátot vagy rövid-szénláncú triákilamint használnak ciklizáló-szerként. A gyűrűzárási reakciót átalában 8-10 pH értéken víz és adott esetben váamely szerves oldószer jelenlétében végezhetjük. Szerves oldószerként például klórozott szénhidrogént, mint például diklóretánt, kloroformot stb. vagy benzolt vagy benzolhomológot alkámazhatunk. A reakcióelegyből a tetramizolt ismert módon, például extrakciós és/vagy kristályosítási módszerrel kinyerjük és kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy a savaddíciós só képzését magában a reakcióelegyben végezzük. Eljárásunkat közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 60 ml tömény kénsavba 10 °C hőmérsékleten, keverés közben 52 g 3-(ß-hidroxi-fenetil)-2-imino-tiazolidin-hidrokloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 20 °C-on 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 250 ml diklóretánt adunk, majd 140 ml víz és 60 g jég keverékére öntjük. A reakciókeverék pH értékét 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 9-re álltjuk be, majd a kétfázisú reakciókeveréket 50 °C-on 60 percig keverjük, s végül a fázisokat szétválni hagyjuk. A diklóretános fázist továbbfeldolgozásra eltesszük, a vizes fázist újabb 50 ml diklóretánnal kivonatoljuk. A diklóretános fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrlet pH értékét intenzív keverés közben sósavas izopropanollá 2-3-ra áh'tjuk be. A tetramizol-hidrokloridot 0 °C-on kristályosítjuk, szűrjük, 40 ml acetonná két részletben mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 47,2 g (98,1%) tetramizol-hidroklorid. Op.: 266-268 °C. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzá a különbséggel, hogy a kiindulási anyag kénsavas olda4 tát nem 20 °C-on, hanem 30 °C-on keverjük. Kitermelés: 95% tetramizol-hidroklorid. Op.:266-268 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
