179566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-aldehid-származékok előállítására
5 179566 6 Az A reakciósémán látható a jelen találmány szerinti reakciósor egyik kulcsintermedieijének, a VI általános képletű vegyületeknek az előállítása is. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a VI általános képletű hemi-tioacetálok előállításához szükséges ilid-reagens előállítására úgy járunk el, hogy dimetil-szulfoxidban feloldjuk a megfelelő foszforaum-sót, majd a sóra számított molárisán kétszeres mennyiségű dimetilszulfoxidos nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot adunk hozzá. Ezután adjuk hozzá a dimetil-szulfoxidban feloldott V általános képletű vegyületeket az ily módon készített ilid-oldathoz, majd addig kevertetjük az elegyet, amíg a reakció lényegében végbemegy. A reakció az alkalmazott foszfónium-sótól függően általában 1-16 óra alatt megy végbe. Ezután vízre öntjük a reakcióéi egyet, és a szakmában járatosak számára ismert módon kinyerjük a terméket. -30 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük ezt a reakciót, és a leggyakrabban szobahőmérsékleten dolgozunk. A foszfónium-só szerkezete az előállítani kívánt végtermék szerkezetétől függ. Ha Q jelentése -COOH-csoport, akkor az 5-(trifenil-foszfónium)-pentánsav sóját használjuk, ha 0 valamely -COOR általános képletű csoport, akkor a Q-ként -COOH csoportot tartalmazó kiindulási anyagokkal elvégzett reakció termékét például valamely diazoalkánnal észteresítve, vagy a savat a megfelelő hidroxilvegyülettel és dieiklohexilkarbodiimiddel kezelve nyerhetjük a kívánt vegyületeket. Ha a Q tetrazol-5-il-csoport, akkor foszforaum-sóként a [4-(tetrazol-5’-il)-n-butil] -trifenil-foszfónium-bromidot használjuk. Ha a Q N-metánszulfonil-amino-karbonil-csoport, akkor a [4-(metánszulfonil-amino-karbonil)- n-butil]-trifenil-foszfónium-bromidot használjuk. A szakmában járatosak számára nyilvánvaló, hogy melyik sót kell használnunk, valamint az is, hogy hogyan állítjuk elő az adott sót. A B reakcióséma a VI általános képletű köztitermékekből kiinduló és a VII és XII általános képletű új aldehid-köztitermékeken át vezető reakciósor egyes műveleteit mutatja be. A B reakciósémán többek között látható, hogy a találmány szerinti eljárás egyik további előnyös kivitelezési változata szerint valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valamely megfelelő, (CH30)2P(0)-CH2-C0-A általános képletű, ahol az A jelentése a fent megadott, foszfonát üidjével addig reagáltatjuk a VII vagy XII általános képletű vegyületeket, amíg a reakció lényegében lejátszódik. Legkényelmesebben úgy végezhetjük a reakciót, hogy először nitrogén-atmoszférában, valamely alkalmas oldószerben, mint például dimetoxi-etánban, dietil-éterben vagy tetrahidro-furánban elkészítjük az ilidet, mégpedig oly módon, hogy 0 °C és 25 °C közötti, általában 0 °C hőmérsékleten a fenti oldószerek valamelyikében oldott megfelelő foszfonáthoz lassan valamely alkalmas bázist, mint például nátrium-hidridet vagy n-butil-lítiumot adunk. Általában egy óra alatt teljesen végbemegy az ilidképződés. Ezután hozzáadjuk a VII vagy XII általános képletű aldehid ugyanezen oldószerrel készült oldatát, majd 0 °C és 80 °C közötti, de általában szobahőmérsékleten addig kevertetjük a reakcióelegyet, amíg a reakció lényegében lejátszódik, ez általában egy órát vesz igénybe. Az F sorozathoz tartozó prosztaglandinok és analógjaik előállításához szükséges köztitermékeket a VII általános képletű aldehidekből kiindulva, az E sorozathoz tartozó prosztaglandinok és analógjaik előállításához szükséges köztitermékeket pedig a XII általános képletű aldehidekből kiindulva nyerjük. Ezután 6-7 közötti értékre állítjuk be a reakcióelegy pH-ját, majd kinyerjük belőle a terméket. Általában szilikagélen végzett kromatográfra útján tisztítjuk a termékeket. A foszfonátot, amelyből az ilidet készítjük, az előállítani kívánt végtermék szerkezetétől függően választjuk meg. Például, ha azt akarjuk, hogy a végtermékben a C15-ön egy öt szénatomot tartalmazó oldallánc legyen (azaz az A = C5 H, j ), akkor 2-oxo-heptánfoszfonsav-dimetil-észtert használunk, vagy ha azt akarjuk, hogy a C15-ön egy fenoxi-metil-csoport legyen (A = 0-OCH2), akkor 2-oxo-3-fenoxi-propánfoszfonsav-dimetil-észtert használunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint oly módon állítjuk elő a fenti reakció kiindulási anyagait, vagyis a VII és XII általános képletű vegyületeket, hogy — amint ez a B reakciósémán látható - eltávolítjuk a VI, illetve XII általános képletű vegyületekből a hemi-tioacetál védőcsoportot. E célból valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, például acetonitril és víz 4 : 1 arányú elegyében, 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten higany(II)-kloriddal addig reagáltatjuk a hemi-acetálokat, amíg a reakció lényegében lejátszódik. A reakcióidő a kiindulási anyag szerkezetétől függően változik, de általában 0,5 óra és 2 óra között van. Előnyösen valamely alkáliföldfém karbonátja jelenlétében végezzük a reakciót, mivel így jobb termelést érhetünk el. Alkáliföldfém-karbonátként előnyösen kalcium-karbonátot használunk, a VI vagy XI általános képletű vegyületekre számítva molárisán hatszoros mennyiségben. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a VI általános képletű vegyületek acilezésével juthatunk a XI általános képletű hemi-tioacetálokhoz. Általában a megfelelő savanhidriddel piridin jelenlétében végezzük ezt az acilezést, de más acilezési módszereket, így savkloridokkal vagy keténekkel végzett acilezést is alkalmazhatunk. Amint ez a B reakciósémán látható, a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint acilezés útján közvetlenül a XIII általános képletű köztitermékekké alakíthatjuk át a VIII általános képletű köztitermékeket. Amint ezt fent említettük, ilyen acilezéseket általában a kívánt acilcsoportot tartalmazó savanhidriddel, piridin jelenlétében végezzük. Az eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a következőképpen alakíthatjuk át a XIII és VIII általános képletű köztitermékeket a prosztaglandin E, illetve F analógjaivá. Az F sorozathoz tartozó prosztaglandin analógok előállítása céljából cink-bórhidriddel végzett redukció útján a IX általános képletű vegyületekké alakítjuk át a VIII általános képletű vegyületeket. Általában dimetoxi-etánban mint oldószerben, a VIII általános képletű vegyületekre számítva molárisán 0,5-szeres 5 0 5 20 25 iO >5 10 15 ;o 5 .0 iS 3
