179560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
3 179560 4 Ci s -Ci 4 kettős kötések transz-kettős kötések -, továbbá a fenti sav és észter ciklohextrin-klatrátjait. A találmány szerinti eljárás valamennyi vegyület s „természetes” formájára vonatkozik, ahogyan azokat ábrázoltuk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a VI általános képletű vegyületek négy kiralitás-központtal rendelkeznek, ez a négy kiralitás-központ az alicik-10 lusos gyűrű 8-, 11-és 12-szénatomjai és a 15-helyzetű szénatom, amelyhez hidroxilcsoport kapcsolódik. A kiralitás jelenléte - mint ismeretes — izomériához vezet. A VI általános képletű vegyületek valamennyi izomeqe és ezek keverékei a VI általános képletű ve-15 gyületek oltalmi körébe tartoznak. Azt találtuk, hogy azok a VI általános képletű vegyületek, és e vegyületek ciklodextrin-klatrátjai igen hatásos vetélést előidéző és a méhösszehúzódást sti- 2o muláló vegyületek. Ezeket a hatásokat nem említi az 1416 410 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, az ott ismertetett, az I általános képlet körébe tartozó specifikus vegyületekkel kapcsolatban. A fenti VI általános képletű vegyületek alkalmazhatók a ter- 2S hesség (vemhesség) megszakítására, és a szülés megindítására terhes (vemhes) nőstény emlősöknél, továbbá az ivarzási szakasz szabályozására, fogamzásgátlásra és a menstruáció szabályozására nőstény emlősöknél. Az új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendel- 30 keznek. A találmány szerint előállított vegyületek viszonylag kis mértékben idéznek elő hasmenést, az említett értékes farmakológiai tulajdonságaikat vesszük tekintetbe, és így alkalmazhatók a fenti célokra olyan megfelelő dózisokban, amelyek mint nem kívánatos mellékhatást, hasmenést nem idéznek elő. A találmány szerint előállított vegyületek közül vetélést előidéző és a méh összehúzódásait stimuláló hatását tekintve legelőnyösebb a 16,16-dimetil-transz-A2 -PGEi -metilészter. A 16,16-dimetil-transz-A2-PGEi-metilészter i) stimulálja a méh összehúzódását, ha vemhes patkánynak a vemhesség 20. napján, 0,5 jug/kg állati testsúly dózisban intravénásán beadjuk, ii) a vérnyomást csökkenti, ha allobarbitállal érzéstelenített kutyának 1 /tg/kg állati testsúly dózisban intravénásán beadjuk, és üi) hasmenést idéz elő a kezelt egerek 50%-ánál, ha egereknek 1200/ig/kg állati testsúly dózisban orálisan beadjuk, A 16,16-dimetil-transz-A2-PGEi -metilészter farmakológiai hatásai között i) a méhösszehúzó hatás a hasznos hatás, és ii) a vérnyomáscsökkentő, és iii) a hasmenést előidéző hatást nem kívánatos hatásoknak tartjuk. Az alábbi táblázat összehasonlító adatokat szemléltet a 16,16-dimetil-transz-A2-PGEi-metilészter és az 1 416 410 számú brit szabadalmi leírásunkban már ismertetett prosztaglandin-analógok, a 16(R)-metil-transz-A2-PGEi, a 16(|)-fenil-cj-trinor-transz-A2- -PGEi és a 15(£)-metil-transz-A2-PGEi patkányra gyakorolt farmakológiai hatásaira vonatkozóan. Táblázat Vegyület (0 Méhöszszehúzó hatás Mg/kg (ii) Vérnyomáscsökkentő hatás Mg/kg (üi) Hasmenést előidéző hatás Mg/kg (ü)/(0 (iü)/(0 16(R)-metil-transz-A2 -0,05/5 85/5 = 17-PGEi 5 0,05 85 = 0,01 16(Ö-fenil-w-trinor-transz-A2-PGEi 20 0,02 1940 0,02/20 = = 0,001 1940/20 = 97 15(£)-metil-transz-A2 - -PGEi 5 1 20 1/5 = 0,2 20/5=4 16,16-dimetil-transz-A2 - -PGEi -metil-észter 0,2-0,5 1 1200 1/0,5 = 2 1200/0,5 = 2400 16,16-dimetil-transz-A2-PGEi 1 155 1/0,2 = 5 155/0,2 = 755 Amint az a táblázatból látható, a 16,16-dimetil- 60 -transz-A2-PGEi- metilészternek erős kívánt hatása (méhösszehúzó) van, ami legalább tízszer erősebb, mint az ismert vegyületé. Továbbá, a 16,16-dimetil-transz-A2-PGEi és metilésztere szelektivitási indexe (a kívánt hatás elválasztása a mellékhatásoktól, vagyis 65 a ii)/i) vagy a iii)/i hányados, sokkal nagyobb, mint az ismert vegyületeké. Ezek az adatok azt jelentik, hogy a 16,16-dimetil-transz-A2-PGEi és metilésztere méhösszehúzó hatása sokkal jobb, mint a többi vizsgált vegyületé, és sokkal jobb és biztosabb hatású a terhesség (vemhesség) megszakítására, a szülés meg-
