179492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására
7 179492 8 mert módon meghatározzuk a hisztamin H-2 antagonista vegyület látszólagos disszociációs állandóját. A példákban felsorolt összes vegyület e kísérletben 10 mikromólos vagy annál kisebb koncentrációban hatásosnak bizonyult. A nagyobb hatású vegyületek e koncentrációban teljes mértékben kiküszöbölték a szervpreparátum hisztaminra adott reakcióját. A gyomorsav-szekréciót gátló hatást ugyancsak önmagukban ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk, például ügy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket intravénás, intragasztrikus vagy orális úton beadjuk az előkészített laboratóriumi állatoknak (így patkányoknak, macskáknak vagy kutyáknak), majd mérjük a gyomorsav-termelés változását. A kísérletekben gyomorfisztulás állatokat használunk fel, és az állatok gyomorsav-termelését szekréciókeltő anyagokkal (például pentagasztrinnal vagy hisztaminnal) fokozzuk. A következőkben a kutyákon végzett kísérleteket ismertetjük. A kísérleteket krónikus gyomorsipolyban szenvedő, 9—12 kg testsúlyú, tisztafajú nőstény tacskókon végezzük. Az állatokat éjszakán át kikötjük; ezalatt az állatok tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthatnak. A kísérlet végrehajtása során az állatokat álló helyzetben lazán kikötjük. Amennyiben a hatóanyagot intravénásán adagoljuk, a következőképpen járunk el: A sipolyt felnyitjuk, és megfigyeljük az állatok gyomorsav-szekrécióját. 30 percig tartó szekréciómentes periódus eltelte után az állatok szervezetébe intravénás infúzió útján szekréciókeltő anyagot (0,5 mikromól/kg/óra hisztamin vagy 2 yug/kg/óra pentagasztrin) vezetünk. Az állatok szervezetébe 1 óra alatt 15 ml infúziós folyadékot (fiziológiás sópldat + szekréciókeltő anyag) juttatunk. Az állatok gyomornedvét 15 percenként összegyűjtjük, az összegyűjtött gyomornedv térfogatát mérjük, majd a minta 1 ml-es alikvot részét 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegességig titráljuk. A szekréció telítési értékének elérésekor (1—2 óra elteltével) az állatoknak intravénás úton, fiziológiás sóoldattal elegyítve beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd további 2-3 órán át folytatjuk a gyomornedv gyűjtését. Ezalatt a szekréciókeltő anyagot tartalmazó infúziós folyadékot változatlan sebességgel vezetjük az állatok szervezetébe. Amennyiben a hatóanyagot intragasztrikus úton adagoljuk, a következőképpen járunk el: Az állatok gyomornedv-szekrécióját mérjük, és 30 perces szekréciómentes periódus eltelte után megkezdjük a vizsgálandó hatóanyag beadagolását. A hatóanyagot 0,5 vegyes % hidroxipropil-metilcellulózt és 0,1 vegyes % Tween 80R-t tartalmazó 25 ml vízben oldjuk, és az oldatot a sipolyra helyezett tamponon keresztül csepegtetjük a gyomorba. Egy óra elteltével a sipolyt újból felnyitjuk, és a fenti módon azonnal megindítjuk a szekréciókeltő anyagot tartalmazó infúziós folyadék bevezetését. A termelődött gyomornedvet a fent ismertetett módon gyűjtjük össze és vizsgáljuk. A savszekréció telítési értékét összehasonlítjuk a kontroli-vizsgálatban (csak hordozóanyaggal kezelt állatok esetén) mért értékkel. Amennyiben a hatóanyagot orálisan adagoljuk, a következőképpen járunk el: A hatóanyagot zselatin kapszulában adjuk be az állatoknak; beadás előtt a kapszulát 15 ml vízzel mossuk. 1 órával a hatóanyag beadása után a sipolyt felnyitjuk, és azonnal megkezdjük a szekréciókeltő anyagot tartalmazó infúziós folyadék bevezetését. A termelődött gyomornedvet a fent ismertetett módon gyűjtjük össze és vizsgáljuk. A savszekréció telítési értékét összehasonlítjuk a kezeletlen kontroliokon mért értékkel. A tengerimalac-jobbpitvaron végzett kísérletek eredményei jól jelzik a kutyákon végzett kísérletek várható eredményeit. A kutyákon végzett kísérletek során toxikus jelenségeket nem tapasztaltunk. A 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-et il-tiometil] - 5 -guanid ino-1,2,4-tiadiazol rágcsálóknak 300 mg/kg-os orális dózisban beadva semmiféle toxikus hatást nem fejt ki. Ugyanezt a vegyületet a kutyák 100 mg/kg-os orális dózisban jól to,lerálták. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények előállítása során az (I) általános képletű tiadiazol-származékokat, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porkészítmények, kúpok, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, gélek, krémek, kenőcsök vagy balzsamok lehetnek. Az orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű tiadiazol-származékokon, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például savmegkötőszert (így alumíniumhidroxid- magnéziumhidroxid-keverékeket), pepszingátló anyagot (így pepsztatint), egyéb hisztamin H-2 antagonista hatóanyagot (így cimetidint), fekélygyógyító anyagot (így karbenoxolont vagy bizmutsókat), gyulladásgátló anyagot (így ibuprofent, indometacint, naproxent vagy aszpirint), prosztaglandin-származékot (így 16,16-dimetil-prosztaglandín-E2-t), klasszikus antihisztamin-hatású anyagot (hisztamin H— 1 antagonista vegyületet, például mepiramint vagy difenhidramint), antikolinerg hatású anyagot (például antropint vagy propantelinbromidot), továbbá szorongásgátló anyagot (így diazepamot, klórdiazepoxidot vagy fenobarbitált) is tartalmazhatnak A helyi adagolásra szánt gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű tiadiazol-vegyületeken, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül adott esetben egy vagy több klasszikus antihisztamin-hatású anyagot (hisztamin H-l antagonista vegyületet), például mepiramint vagy difenhidramint és/vagy egy vagy több szteroid-típusú gyulladásgátló anyagot, például fluocinolont vagy triamcinolont is tartalmazhatnak. A helyi kezelésre szánt készítmények rendszerint 1—10 súly % tiadiazol-származékot tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
