179492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására

3

179492

4

R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-csoportot alkothat.

A leírásban és az igény pontsorozatban az egyes képletekben a gyűrűbe zárt és a gyűrűn kívüli kettős kötéseket meghatározott helyzetekben tüntettük fel, és az áttekinthetőség érdekében a példákban a vegyületeket az (1) általános képletnek megfelelően neveztük el. Ezek a vegyületek azonban számos tautomer vagy tautomer-elegy formájában is előfordulhatnak; így például a vegyületekben az NH2—C—NH

nh2 ííh

guanidino-csoport helyén NH2 —C=N— csoport is állhat. Oltalmi igényünk az összes lehetséges tautomer vagy tautomer-elegy előállítására, illetve reagenskénti felhasználására kiterjed.

Az (I) általános képletű vegyületekben B 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportként például metoxi-. etoxi-, metiltio- vagy etiltio-csoportot jelenthet.

A B szubsztituens meghatározásában szereplő R4, illetve R5 csoport alkil-. primer hidroxialkil-, illetve primer aminoalkil-csoportként például metil-, etil-.

2- hidroxi-etil- vagy 2-amino-etil-csoportot jelenthet.

Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

( 1 ) Y kénatomot jelent.

(2) B jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatomot jelent, míg R4 jelentése a fenti,

(3) B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoport.

(4) A jelentése 3.4-dioxo-ciklobuten-l ,2-diil-csoport vagy

>C=Z általános képletű csoport, amelyben Z kénatomot vagy =NCN, =NN02 =CHN02.

=NCONH2 vagy =NS02CH3 csoportot jelent,

(5) n értéke 2, és/vagy

(6) B NR4R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport. míg R5 jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű tiadiazol-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói;

3- [2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil]-5-guanidino-1.2,4-tiadiazol.

3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-1 io metil ]- 5-guanidino-1,2,4-tiadiazol,

3-[2-(2-ciano-3-etil-guanidino)-etil-tiometil]- 5-guanidino-1,2,4-tiadiazol,

3-/2-[2-ciano-3-(2-hidroxi-etil)-guanidino]-etil-tiometil/-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol,

3-[2-(2-nitro-guanidino)-etil-tiometil]-5- -guanidino-1,2,4-tiadiazol,

3-[2-(3-metil-tiokarbamido)-etil-tiometil]-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol, l-/2-[(5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-metil-tio]-etil-amino/-l -metil amino-2- -nitro-etilén,

3-/2-[2-ciano-3-(2-amino-etil)-guanidino]-etil-tiometil/-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol, és

3-[2-(2-ciano-guanidino)-etil-tiometil]-5- -guânidino-1,2,4-tiadiazol.

Az (I) általános képletű tiadiazol-származékok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói közül példaként a sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavval, citromsavval és maleinsawal képezett sókat említjük meg.

Az (I) általános képletű új vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek szintézisében általánosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő, úgy, hogy

a) a (II) általános képletű vegyületeket — ahol Y, A és n jelentése a fenti és R6 kilépő csoportot, előnyösen 1.—■4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelent — B-H általános képletű vegyületekkel vagy bázissal képezett sóikkal reagáltatjuk — ahol B jelentése a fenti -;vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A ;=C=Z általános képletű csoportot és ebben Z oxigénatomot vagy kénatomot jelent, B jelentése —NR4RS általános képletű csoport és ebben R5 hidrogénatomot, R4 pedig hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg Y és n jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a fenti — egy R7-N=C=D általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, D pedig oxigénatomot vagy kénatomot jelent -; vagy

c) valamely (III) általános képletű vegyületet

ahol Y és n jelentése a fenti — egy (IV) általános

képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol A és B jelentése a fenti, R6 pedig kilépő csoportot, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelent — ; vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A2:C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCONH2 képletű csoportot jelent, B jelentése pedig -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 jelentése a fenti, valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol Y és n jelentése a fenti, A 2^C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCN csoportot jelent, míg B —NR4R5 általános képletű csoportot képvisel, amelyben R4 és Rs jelentése a fenti - savval, előnyösen híg ásványi savval hidrolizálunk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, B és n jelentése a fenti, Y pedig szulfinil-csoportot jelent, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol A, B és n jelentése a fenti és Y kénatomot jelent - szervetlen oxidálószerrel, előnyösen nátrium-metaperjodáttal oxidálunk.

Kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat a megfelelő savakkal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve az (1) általános képletű vegyületek sóiból felszabadíthatjuk az (I) általános képletű bázisokat.

A találmány szerinti a) eljárásváltozat végrehajtása során a B—H általános képletű vegyületeket fölöslegben használhatjuk fel. Amennyiben B—H általános képletű reagensként R4 Rs NH általános képletű aminokat használunk fel — ahol R4 és R5 jelentése a fenti —, a reakciót adott esetben hígítószer vagy oldószer, például víz, metanol, etanol vagy piridin jelenlétében hajthatjuk végre. Ha B-H általános képletű reagensként R8— OH vagy R8— SH általános képletű

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2