179491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin és piperidin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sóik előállítására
7 179491 8 szulfonátokat és a 4-metilbenzolszulfonätokat az al kohol és az alkalmas szulfonilhalid, így például metánszulfonilklorid és 4-metilbenzoszulfonilklorid reakciójával kapjuk. Az itt ismertetett reakció áttekintését jobban megkönnyíti az azt szemléltető F reakcióvázlat. A (Ha) általános képletű intermedierek előállíthatok még a következő eljárással is: i) Valamely (XXIII) általános képletű vegyületet- ahol R3 és R4 a korábban megadott jelentésű - valamely (XXIV) általános képletű haloalkanollal reagáltatunk, a szokásos N-alkilezési eljárásnak megfelelő körülmények között, és így egy (XXV) általános képletű alkoholt állítunk elő, ii) a kapott (XXV) általános képletű alkohol hidroxilcsoportját szokásos eljárással, a korábban leírt módon reaktív észtercsoporttá alakítjuk, és iii) az így előállított (XXVI) általános képletű vegyület helyettesített etenilcsoportját savas hidrolízissel eltávolítjuk, amint ezt az (Ic) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekből történő előállításával kapcsolatban már ismertettük. A hidroxialkil-lánc beépítése a (XXIII) általános képletű vegyületbe egy (ÍÖÍIV) általános képletű vegyüld előállítása céljából úgy is történhet, hogy a (XXIII) általános képletű vegyületet egy alkalmas, (XXVII) általános képletű 2-(haloalkiloxi)tetrahidro-2H-piránnal reagáltatjuk, és így egy (XXVIII) általános képletű intermediert állítunk elő, melynek éter-funkciós csoportját hidrolitikusan felnyitjuk, azaz a vegyületet például vizes sósav-oldattal kezeljük. Ha a (Ila) általános képletű reaktív észter halogenid — amikor a (lla-l) általános képlettel írható le — úgy is előállítható, hogy egy (XXIII) képletű vegyületet valamely alkalmas (XXIX) általános képletű dihaloalkán ekvivalens mennyiségével reagáltatunk, alkalmas erős bázis, így például nátriummetoxid jelenlétében. Másik lehetőség, hogy a Mackosza-eljárást követve, vizes lúgoldatot és egy kvaterner ammóniumvegyület katalizátort, például N,N,N-trietilbenzometil-ammónium-kloridot használva, egy (XXVI-a) általános képletű intermediert állítunk elő, melynek helyettesített etenilcsoportját azután savas hidrolízissel eltávolítjuk előállítva a kívánt (IIa-1) általános képletű halogenidet. Meg kell jegyezni, hogy ugyanezt az eljárást használhatjuk, ha a helyettesített etenilcsoportot egy másik alkalmas védőcsoportra cseréljük ki, kivéve, ha eltávolításához olyan módszerekre van szükség, melyek a szóban forgó funkciós csoportot is érintik. A (IIa-1) általános képletű vegyület előállítását a G reakcióvázlattal szemléltetjük. A (Ilb) általános képletű intermedierek — ahol Rl, R2, n és W a korábban megadott jelentésű és L2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkenil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l—■4 szénatomos)-alkil-, fenil-, fenilmetil- vagy (1—4 szénatomos)-alkilaminokarbonilcsoport — könnyen előállíthatok úgy, hogy a reaktív észter oldalláncot beépítjük a (XXX) általános képletű kiindulási vegyület oldalláncába, a reakció végrehajtására hasonló módszereket használva, mint amilyeneket korábban a (XXVI) általános képletű intermedierek (XXIII) általános képletű vegyületekből történő előállítására leírtunk. A (IIc) általános képletű intermediereket a megfelelő (lia) általános képletű intermedierekből kiindulva, azok szokásos módon, formaldehiddel végrehajtott hidroximetilezésével állíthatjuk elő. A (Ild) általános képletű intermedierek, kivéve azokat, amelyekben M merkapto- vagy (1—4 szénatomos)-a]kil-tiocsoportot jelent, könnyen előállíthatok úgy. hogy a reaktív észter oldalláncot beépítjük egy (XXXI) általános képletű kiindulási vegyületbe. A -CnHín-W-csoport beépítése hasonló eljárással történhet, mint amilyet ugyanennek a csoportnak a (XXIII) általános képletű vegyületekbe való beépítésével kapcsolatban leírtunk. A (Ile) általános képletű intermediereket - ahol R1, R2, M1, n és W a korábban megadott jelentésű - úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XXI) általános képletű alkoholt a korábban ismertetett alkalmas ciklizálószerek valamelyikével gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, majd az így kapott (XXXII) általános képletű intermedier hidroxilcsoportját reaktív észtercsoporttá alakítjuk. A reakciót a J reakcióvázlattal szemléltetjük. A (Ilf) általános képletű intermediereket egyszerűen előállíthatjuk a megfelelő (XXXII) általános képletű intermedier S-alkilezésével — ahol M1 merkaptocsoportot jelent — ezt a vegyületet közelebbről a (XXXII-a) általános képlettel írjuk le, amit szokásos S-alkilezési eljárás követ, azaz az így kapott (XXXIII) általános képletű vegyület hidroxil funkciós csoportjának átalakítása reaktív észtercsoporttá. A reakciót a K reakcióvázlaton mutatjuk be. A (Ilg) általános képletű intermedierek a megfelelő (Uh) általános képletű amino-helyettesített analóg N-acilezésével történhet, melyet a területen jártas szakember számára ismert módszerekkel, így a (Ilh) általános képletű vegyület és egy alkalmas (1—4 szénatomos)-alkil-karbonilhalogeniddel vagy egy alkalmas (1—4 szénatomos)-alkil-karbonsavból származó anhidrid reagáltatásával hajtunk végre. A (IV) általános képletű intermediereket egy alkalmas, (XXXIV) általános képletű reaktív észter és valamely (III) általános képletű piperazin- vagy piperidin-származék kondenzációs reakciójával, majd az így kapott (XXXV) általános képletű vegyület nitrocsoportjának aminocsoporttá történő redukciójával állítjuk elő, ahol a nitro -» amino redukciót a szokásos eljárások egyikével, például naszcens hidrogénnel vagy alkalmas katalizátor, így például Raney-nikkel jelenlétében végrehajtott hidrogéné zéssel végezzük. A reakciót a mellékelt L reakcióvázlat szemlélteti. A kiindulási anyagként használt (XXXIV) általános képletű reaktív észterek könnyen előállíthatok egy (XX) általános képletű alkoholból, annak hidroxil funkciós csoportját valamely korábban már leírt szokásos eljárással reaktív észtercsoporttá alakítva. Az (V) általános képletű intermediereket egy (XXXVI) általános képletű reaktív észter és egy (III) általános képletű piperazin- vagy piperidin-származék kondenzációs reakciójával állíthatjuk elő, az M reakcióvázlaton bemutatott módon. A reakció során kiindulási anyagként használt (XXXVI) általános képletű vegyületet viszont úgy kapjuk, hogy egy (XXXVII) általános képletű Iáindulási vegyület mc 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
