179491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin és piperidin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sóik előállítására
33 179491 34 25. példa 1,55 súlyrész ecetsavanhidrid, 3 súlyrész l-/3-[4- -(difenilmetil)-l -piperazinil]-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on és 22,5 súlyrész metilbenzol elegyét visszafolyatás mellett egy éjszakán át keverjük. Vizet adunk a reakcióelegyhez és a szétvált rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfrás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 1,1 súlyrész (33,5%) l-acetil-3-/3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinüjpropil/- 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2- -on-t kapunk, melynek olvadáspontja: 124,4 °C. 26. példa 1,1 súlyrész 2-propénsav etilészter, 3 súlyrész 1 -/ 3-[4-(difenilmetil)-1 -piperazinil jpropil/-1.3- dihidro-2H-benzimidazol-2-on, néhány csepp trimetilfenil-ammóniumhidroxid 40%-os metanolos oldata és 25 súlyrész 1,4-dioxán elegyét 24 órán át keverés és visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkroniatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95 :5 arányú elegyét használva. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanol és etanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót kiszűrve és szárítva 1,4 súlyrész (32.5%) 3-/3 -[4-(difenilmetil)-1 -piperazinil jpropil/-2,3-dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -propionsav-etilészter-dihidroklorid-dihidrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 204 °C. 27. példa 3 súlyrész 1 -/ 3-[4-(difenilmetil)-1 -piperazinil]-propil- 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 1 súlyrész metil-izocianát és 25 súlyrész 1,4-dioxán elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Bepároljuk a reakcióelegyet és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot metilbenzol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, és így 0,8 súlyrész (23,5%) 3-/3-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]-propil/-2,3- dihidro-N-metil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 153,1 °C. 28. példa 9,4 súlyrész l-/3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil ]-propil/-1,3- dihidro-2H-benzimidazol-2-on és 180 súlyrész metilbenzol elegyéhez hozzáadunk 0,8 súlyrész 75%-os olajos nátriumhidrid diszperziót és a kapott elegyet 60 percen át keverés közben 90 °C-on tartjuk. Lehűtve az elegyet 30 °C-ra, hozzáadunk 0,2 súlyrész 2,3,1 l,12-dibenzo-l,4,7,10,13,16-hexaciklo-oktadeka-2,ll-diént és a keverést 10 percen át folytatjuk. Ezután 4,2 súlyrész 2-brómecetsav-etilésztert adunk és az elegyet keverés közben egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük 90 °C-ra, hozzáadunk 50 súlyrész vizet és a rétegeket melegen elkülönítjük. A szerves fázist bepároljuk és így 10 súlyrész 3-/3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]propiI/-2,3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-ecetsav-etil észtert kapunk bepárlási maradékként. 9,8 súlyrész 3-/3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]propil/-2,3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ecetsav-etilészter és 1,2 súlyrész nátriumhidroxid valamint 150 súlyrész víz elegyét keverés közben 5 percen át visszafolyatás mellett forraljuk (80 °C). A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet ecetsav-oldattal pH 5,8-6-ra savanyítjuk, amikor ragacsos csapadékot kapunk. A kivált csapadékot elkülönítés után etanol és víz elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és vákuumban 100 °C-on 3 órán át szárítjuk. 6 súlyrész 3-/3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]propil/-2,3- dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1-ecetsav hemihidrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 138,7 °C. 29. példa 5,2 súlyrész l,3-dihidro-l-[3-(l-piperazinil)propil]-2H-benzimidazol-2-on, 5,28 súlyrész 2-(klórfenilinetil)piridin hidroklorid, 5,3 súlyrész nátriumkarbonát és 90 súlyrész N,N-dimetilformamid elegyét keverés közben egy éjszakán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízre öntjük. A terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-petanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk és így 2 súlyrész (23,4%) 1,3-dihidro -1 -[ 3 -|4-/fenil( 2-piridil)metil/ -1 -piperazinil|propil]-2H-benzimidazol-2-on-t kapunk, melynek olvadáspontja: 141,7 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (6) általános képletű vegyületeket. 30. példa 4,9 súlyrész l-(3-klórpropil)-lH-benzimidazol, 5,76 súlyrész l-[bisz(4-fluorfenil)metil]piperazin, 5,3 súlyrész nátriumkarbonát, 0,1 súlyrész káliumjodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét 20 órán át keverés közben víz-leválasztó feltéttel ellátott edényben forraljuk visszafolyatás mellett. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és elkülönítjük a rétegeket. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2 -pentánon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk és így 5,5 súlyrész (59,3%) l-[3-/4- -[bisz(4-fluorfenil)metil]-l -piperazinil/-propil]-l H-benzimidazol-hidrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 108,4 °C. Hasonlóképpen állíthatók elő a következő táblázatban szereplő (Id) általános képletű vegyületek, ahol R2 = -H, A = -N <es m - O. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 r 17
