179487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridon- 3-karbonsav- származékok előállítására
13 179487 14 gyületet ciklizáljuk és elszappanosítjuk, végül az ily módon nyert 1-etil-4-oxo-6-(3-piridil)- 1,4,5,6-tetrahidro-nikotinsavat (op.: 197-199 °C) dehidrogénezzük. A kapott l-etil-4-oxo-6-(3-piridil)-l ,4-dihidro-nikotinsav 209-210 °C-on olvad. A fenti eljárással analóg módon izonikotínaldehidből kiindulva 1 -etil-4-oxo-6-(4-piridil)- 1,4-dihidro-nikotinsavat állítunk elő. Op.: 268-270 °C. 20. példa Az 1. és 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-pirrolidino-benzaldehidből kiindulva 2-(etilaminometilén)-3-oxo-5-(4-pirrolidino- fenil)-4-penténsav-metilésztert állítunk elő. A kapott vegyületet ciklizáljuk és elszappanosítjuk, végül az ily módon nyert l-etil-4-oxo-6-(4-pirrolidino-fenil)- 1,4,5,6-tetrahidro-nikotinsavat dehidrogénezzük. A kapott l-etil-6-(4- -pirrolidino-fenil)-4-oxo-l ,4-dihidro-nikotinsav 276- -278 °C-on olvad. A fenti vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk: 7,8 g l-etil-4-oxo-6-(4-pirrolo-fenil)-l,4-dihidro-nikotinsav-metilésztert 800 ml metanolban 8,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. A szerves oldatot jéghideg 1 n sósavval extraháljuk, majd a vizes extraktumot 1 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldat szárítása és bepárlása után 7,0 g l-etil-4-oxo-6-(4-pirrolidino-feníl)-1,4-dihidro-nikotinsav-metilésztert kapunk, mely metanolos átkristályosítás után 157-159 °C-on olvad. A fenti észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szabad karbonsavvá szappanosítjuk el. 21. példa 172,7 mg l-etil-4-oxo-6-(2-metoxi-3,4-metiléndioxi-fenil)-l,4-dihidro-nikotinsav-etilészter (op.: 185- -187 °C) 5 ml vízzel képezett szuszpenziójához 0,5 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószer ledesztillálása után nyert szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk, 154,4mg l-etil-4-oxo-6-(2-metoxi-3,4- metiléndioxi-fenil)-l,4-dihidro-nikotinsav- nátriumsót kapunk, melynek bomláspontja 150 °C. 22. példa Alábbi összetételű, 120 mg illetve 500 mg súlyú tablettákat készítünk: l-etil-4-oxo-6-fenil-l ,4--dihidro-nikotinsav 10,0 mg — l-etil-6-[4-(dimetilamino)-fenil]-4-oxo-l,4- -díhídro-nikotinsav 150 mg Kukoricakeményítő 50,0 mg 160 mg Tejcukor 58,0 mg 180 mg Talkum 1,5 mg 7 mg Magnéziumsztearát 0,5 mg 3 mg 120,0 mg 500 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 4-piridon-3-karbonsav-származékok és sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése 1—8 szénatomos alkil-csoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport, (3-6 szénatomos)-cikloalkil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoport, 1—6 szénatomos alkoxi-csoport vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R3 jelentése adott esetben R4, R5 és/vagy R6 csoporttal helyettesített fenil- vagy sztiril-csoport, R4 és R5 jelentése halogénatom, trifluormetil-, liidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, acetilamino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di-(l-4 szénatomosj-alkilamino-, nitro-csoport vagy pirrolo- vagy pirrolidino-csoport vagy 4-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazino-csoport vagy R4 és R5 együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képeznek, vagy R4 jelentése piridil-csoport, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rl metil-csoportot képvisel, úgy R3 helyettesítetlen fenil-csoporttól eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy a 1 ) valamely (II) általános képletű 1,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-származékot (mely képletben R1 és R3 jelentése a fent megadott és R2 hidrogénatom vagy kis szénatomszámú, 1—6 szénatomos alkilcsoport) — előnyösen valamely helyettesített benzokinonnal, inert szerves oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel - az 5,6-helyzetben dehidrogénezünk, majd — R2 helyén kis szénatomszámú alkücsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek felhasználása esetén - a kapott 1,6-dihelyettesített-4- -oxo-1,4-dihidro-nikotinsavésztert elszappanosítjuk, vagy a2) a megfelelő l,6-dihelyettesített-4-oxo-l,4- dihidro-níkotinsavésztert elszappanosítj uk, majd kívánt esetben egy, az at) vagy a2) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. XI. 15.) 2. Eljárás (I) általános képletű 4-piridon-3-karbonsav-származékok és sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, R3 jelentése adott esetben R4, R5 és/vagy R6 csoporttal helyettesített fenil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
