179487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridon- 3-karbonsav- származékok előállítására
3 . 179487 4 Az alábbi táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek két képviselőjének (Á és B) a megfelelő helyzeti izomerekkel (C és D) szemben mutatott többlethatását igazoljuk. A tesztet E. coli mikroorganizmus felhasználásával végezzük el és a minimális gátlási koncentrációt adjuk meg. Teszt-vegyület Minimális gátlási koncentráció (Mg/ml), E. coli 1346 l-etil-6-fenil-4-oxo-l ,4--dihidro-nikotinsav (A) l-etil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo- 1,4-dihidro-10-nikotinsav (B) 78 1 -e til- 5 - fenil-4-oxo-1,4--dihidro-nikotinsav (C) l-etil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-312-nikotinsav (D) 312 Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatók elő, hogy at) valamely (II) általános képletű 1,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-származékot (mely képletben R1 és R3 jelentése a fent megadott és R2 hidrogénatom vagy kis szénatomszámű 1—6 szénatomos alkilcsoport) — előnyösen valamely helyettesített benzokinonnal, inert szerves oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel — az 5,6-helyzetben dehidrogénezünk, majd — R2 kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek felhasználása esetén — a kapott 1,6-dihelyettesített-4- -o xo-1,4-dihidro-nikotinsavésztert elszappanosítjuk, vagy a2) a megfelelő l,6-dihelyettesített-4-oxo-l,4-dihidro-nikotinsavésztert elszappanosítj uk, majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. Az 1—8 szénatomos alkil-csoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier butil- vagy oktil-csoport stb., előnyösen metil- vagy etil-csoport). Az 1-4 szénatomos alkiléndioxi-csoport pl. metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoport lehet. A 3—10 szénatomos cikloalkil-csoportok előnyös képviselője a ciklopropil-csoport. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek sói pl. alkálifémsók, alkáliföldfémsók vagy adott esetben helyettesített ammóniumsók lehetnek. A bázikus helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas, erős szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav) addíciós sókat képeznek. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R1 helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, továbbá az R3 helyén helyettesített fenil-csoportot — különösen előnyösen egy helyettesített amino-csoporttal vagy nitrogéntartalmú heterociklussal a 4-helyzetben helyettesített fenil-csoportot tartalmazó származékok. A találmányunk tárgyát képező a2) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületek dehidrogénezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Dehidrogénezőszerként célszerűen valamely helyettesített benzokinont pl. 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinont (DDQ) vagy tetraklór-1,4-benzokinont (klóranil) alkalmazhatunk. A reakciót iners szerves oldószerben (pl. metilénkloridban, benzolban vagy dioxánban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Általában oly módon járunk el, hogy a helyettesített benzokinon oldatát a tetrahidro-nikotinsav-származék oldatához csepegtetjük, a két komponenst ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Színtelen kiindulási anyag alkalmazása esetén a reakció végét a reakcióelegy elszíneződése jelzi. A reakcióterméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk (pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás úton). A találmányunk szerinti a2) eljárás során egy 1,6-dihelyettesített-4-oxo-1,4- dihidro-nikotinsavésztert önmagában ismert módon a megfelelő karbonsavvá elszappanosítunk. Az a2) eljárás szerinti átalakítás az (I) általános képletű vegyületek közös alapszerkezetét nem változtatja meg. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat egy (III) általános képletű 2-(R‘ -amino-metilén)- 3-oxo-4- -penténkarbonsav-származék (mely képletben R1 és R3 jelentése a korábbiakban megadott) melegítésével állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen iners poláros aprotikus szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy hexametilfoszforsavtriamidban) végezhetjük el. Az oldatot egy órán át vagy több órán keresztül kb. 100 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük, miközben lejátszódik a (II) általános képletű 1,4,5,6-tetrahidropiridon-származékokhoz vezető gyűrűzárás. A (III) általános képletű vegyületeket R3—CHO általános képletű aldehidekből önmagában ismert módon többlépéses szintézissel állíthatjuk elő. Az A-reakciósémán az l-etil-6-fenil4-oxo-l,4-dihidro-nikotinsavnak benzaldehidből történő előállítását tüntetjük fel, míg az 1. példában az l-etil-6-(4- -klór-fenil)-4-oxo-l,4- dihidro-nikotinsav illetve metilésztere előállítását részletesen leírjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (VII—1) általános képletű aldehid, a trifenilfoszfonium-vegyület észter-csoportja és a (IV-1) általános képletű vegyülettel reakcióba hozott amin-komponens változtatásával a fentiekkel analóg módon valamennyi (I) általános képletű vegyület előállítható. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok illetve közbenső termékek új vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag aktívak és antibakteriális hatással rendelkeznek és/vagy a központi idegrendszerre serkentő hatást fejtenek ki, ugyanakkor csekély akut toxicitást mutatnak. így pl. az l-etil-4-oxo-6-fenil-l,4-dihidro-nikotin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
