179484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-tiofén-4- karbonsav-származékok előállítására
11 179484 12 hidroxilamin-hidrokloriddal elegyítjük. Az oldatot 2 napon át 25 °C-on keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1 n sósav és metilénklorid között megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal utánextraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és be pár óljuk. Színtelen olaj alakjában 90,0 g 4-karbometoxi-3-oxo-2-fenil-tetrahidro- tiofén-oximot kapunk. 5. példa 10,0 g 3-amino-2-fenil-tiofén-4- karbonsav-me tilészter-hidroklorid és 80 ml metanol oldatát 82 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és pH = 5 értékre állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk 8,2 g tiszta 3-amino-2-fenil-tiofén-4-karbonsavat kapunk. Op.: 201—202 °C (etilacetát-pentán elegyből). 6. példa 3-amino-2-etil-4-tiofén-karbonsav- metilészter-hidroklorid előállítása. 125 g 3-merkapto-propionsav-metilészter és 75 ml vízmentes metanol oldatához 0 °C-on 249 ml 25%-os metanolos nátriummetilátoldatot csepegtetünk. Az elegyhez 0 °C-on 200 g 2-bróm-vajsav-etilészter és 75 ml vízmentes metanol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át 25 °C-on keverjük, majd bepároljuk és víz és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 229 g színtelen olaj alakjában a megfelelő diésztert kapjuk. 63,5 g nátriummetilát és 300 ml vízmentes benzol szuszpenziójához 25 °C-on 229 g, az előző bekezdés szerint előállított diészter és 200 ml vízmentes benzol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml vízbe öntjük és a benzolos réteget 200 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 6 n sósavval óvatosan megsavanyítjuk és 5 : 1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 149,7 g nyers ketont kapunk. 276,1 g kapott keton és 500 ml vízmentes piridin oldatához részletekben 121,6 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át 25 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk és a maradékot metilénklorid és 3 n sósav között megosztjuk. A vizes fázist 5 : 1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel kétszer mossuk, a szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. Sárgás olaj alakjában a 253 g tiszta oximot kapunk. 253 g kapott oxim és 2 liter vízmentes éter oldatába 25 °C-on 1 órán át sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet 0,5 g végtermékkel beoltjuk és egy éjjelen át 25 °C-on keverjük. A nyers-terméket szűrjük, vízmentes éterrel mossuk és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 173 g tiszta 4-amino-5-etil-3-tiofén-karbonsav- metilészter-hidrokloridot kapunk. Op.: 161 °C. 7. példa 10,0 g 3-amino-2-etil-4-tiofén-karbonsav- metilészter-hidroklorid 100 ml metanollal képezett oldatához 105 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd víz (pH 4,5) és 4 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegy között megosztjuk. A vizes fázist metilénklorid és metanol 4 : 1 arányú elegyével ötször extraháljuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,4 g 3-amino-2- -etil-4- tiofén-karbonsavat kapunk, mely etilacetát-pentán elegyből történő átkristályosítás után 132—133 °C-on olvad. 8. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Hatóanyag 10 mg 50 mg Laktóz 165 mg 125 mg Kukoricakeményítő 30 mg 30 mg Talkum 5 mg 5 mg összsúly: 210 mg 210 mg 9. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Hatóanyag 25 mg Dikalciumfoszfát-dihidrát, őr ölet len 175 mg Kukoricakeményítő 24 mg Magnéziumsztearát 1 mg Összsúly: 225 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 3-amino-tiofén-4- -karbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására — mely képletben Rí jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenilvagy fenil-alkil-csoport, R2 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, R3 és R4 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-alkil-csoport vagy hidrogénatom — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R! a fenti jelentésű — valamely savval kezelünk, és egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyületben - mely képletben R2' és Rí jelentése a fent megadott — kívánt esetben a kis szénatomszámú karbalkoxicsoportot karboxil-csoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben az aminocsoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
