179459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acil-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-észterek előállítására
11 179459 12 7-Fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-céfem-l-oxid-4-karbonsav4’-nitro-benzil-észter 80 ml diklór-metánban feloldunk 0,48 g 7-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám- 4-karbonsav4’-nitro-benzil-észtert, és az oldathoz hozzáadunk 0,12 ml metanolt. Nitrogén atmoszférában —30 °C hőmérsékletre hűtjük az elegyet, és egy percig ózon-gázt vezetünk bele. További 2 percig — 30 °C hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre felmelegedni. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az exometilén-cefámszármazék gyakorlatilag kvatitatíve átalakul a 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi- 3-cefem-l-oxid4-karbonsav- 4’-nitro-benzil -észterré. 16. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem4-karbonsav-4’-nitro-benzil-észter A fenti módon nyert 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-1 -oxid4-karbonsav- 4’-nitro-benzil-észtert tartalmazó reakcióelegyet kb. 30 ml össztérfogatra betöményítjük, és hozzáadunk 40 ml dimetil-formamidot. Ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a maradék diklór-metánt és a metanolt. 0 °C hőmérsékletre hűtjük a maradék oldatot, és hozzáadunk 0,35 ml foszfor-trikloridot. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, és 1 óra 45 percig kevertetjük. A terméket az 1. példában leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk, ily módon 0,22 g, az 1. példában leírt módon nyert termékkel analitikailag azonos 7-fenoxi-acetamido-3-klóT-3-cefem- 4-karbonsav4’-nitro-benál-észtert nyerünk, a termelés a kündulási 7-fenoxi-acetamido-3- exometilén-cefám-4-karbonsav4’-nitro-benzil-észterre számítva: 43,8%. 17. példa 7-Ftálimido-3-klór-3-cefem4-karbonsav-4’-nitro-benzil-észter Dimetil-formamidbah feloldunk 4 g 7-ftálimido-3- -hidroxi-3-cefem-l-oxid4-karbonsav- 4’-nitro-benzilésztert, és jeges vizes fürdőben hűtve, kevertetés közben lassan hozzáadunk 0,93 ml (10,5 millimól) foszfor-trikloridot, majd 1 órán át kevertetjük a reakcióelegyet. Utána 70 ml jeges vizet adunk hozzá, és kiszűrjük a kivált terméket. Vízzel és híg sósavval mossuk, majd megszárítjuk, ily módon 4,0 g 7-ftálimido-3-klór-3-cefem4-karbonsav4’-nitro-benzil-észtert nyerünk. Egy 3 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk a terméket, eluensként toluol és etil-acetát 95 :5 arányú élegyét használjuk. A 3-klór-származékokat tartalmazó frakciókról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, ily módon 2,70 g tisztított termékhez jutunk. A fenti módon nyert és tisztított termék, a 7-ftálimido-3-klór-3-cefem4-karbonsav- 4’-nitro-benzil-észter egy mintája a következő elemi analízis adatokat szolgáltatta: C2 2 H14 N3 O7 SCl-re számított: C = 52,86%, H = 2,82%, N = 8,41%, O = 22,40%, S = 6,41%, Cl = 7,09%, talált: c = 52,60%, H = 3,03%, N = 8,29%, O = 22,56%, 18. példa S = 6,14%, Cl = 7,26%. 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem4-karbonsav-4,-nitro-benzil-észter 20 ml hűtött dimetil-formamidhoz hozzáadunk 0,63 g foszfor-pentakloridot, és nitrogén alatt 20 percig szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Utána -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 0,50 g 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-4-karbonsav4’-nitro-benzil-észter 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. 1 órán át -7 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A terméket az 1. példában leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk, ily módon 0,076 g, az NMR-vizsgálatok szerint az 1. példában leírt módon nyert termékkel azonos 7-fenoxi-acetamido-3- 4dór-3-cefem4-karbonsav4’-nitro- benzil-észtert nyerünk, termelés: 15%. 19. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem4-karbonsav-4’-nitro-benzil-észter 20 ml dimetil-formamidot kb. — 50 °C hőmérsékletre hűtünk, és hozzáadunk 1,04 ml hideg foszgént. 5 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd nitrogénárammal gázmentesítjük. Ezután szárazjég és aceton elegyével — 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 2,51 g 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-l -oxid4-karbonsav- 4*-nitro-benzil-észteT dimetil-formamiddal készült oldatát. 1 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd az 1. példában leírt módon, kromatográfiás módszerrel kinyerjük a terméket, ily módon 0,63 g, az 1. példában leírt módon nyert termékkel analitikailag azonos 7-fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem4-karbonsav4'- nitro-benzil észtert nyerünk, termelés: 25%. 20 példa 7 -F enil-acetamido -3 -ki ór -3 -cefem4 -karbonsa v- 4’-nitro-benzil-észter A fenti példákban leírt általános módszer szerint eljárva kevés foszfor-trikloridot összekeverünk hideg dimetil-formamiddal, és rövid ideig kevertetjük. Ezután kevertetés közben lassan hozzáadunk 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-l-oxid- 4-karbonsav4’-nitro-benzil-észtert, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az 1. példában leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk a terméket, ily módon 7-fenil-acetamido-3-5 10 15 20 25 30 35 4Ö 45 50 55 60 65 6
