179457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer vinka-alkaloid andihro-származékok előállítására
7 279457 mólos hideg kénsavhoz. A reakciót lejátszatjuk és a kapott három anhidro-származék elegyét a megadott módon semlegesítjük és izoláljuk. A három anhidro-származék elegyét a megadott módon semlegesítjük és izoláljuk. A három anhidro-leurozidin-származék elegyét az 1. példa szerint vékonyréteg-kromatográfiával elválasztjuk és a kapott tisztított anhidro-származékok megegyeznek a VLB-ből előállított származékokkal. Az 1. példában leírt módon 4-dezacetil-VLB-3- -karboxamid három anhidro-származékát szintén előállítjuk (olyan II általános képletű vegyületek, ahol R jelentése amino-csoport, R’jelentése hidroxil-csoport, R” metil-csoport, Z jelentése pedig Illa, b és c csoport). Ez a három származék a következő: 3’,4’-anhidro-4-dezacetil-VLB-3-karboxamid, tömegspektrum, molekulaion 735, további maximumok: 633, 614, 612, 594, 580, 553—6, 412,343, 279, 265, 225, 188,167, 135-7,121, 120, 106-8. NMR-spektrum (deuterokloroform) S: 0,91,0,93, 2,88, 3,46, 3,59, 3,80, 4,16, 5,46 (m), 5,80, 6,11 és 6,58. 4’,20,-anhidro4-dezacetiLVLB-3-karboxamid, 1 -es izomer, tömegspektrum: molekulaion 735, további maximumok: 677, 670, 633, 575, 553, 510, 412, 351, 337.225.188.144.136.135.122.108.107. NMR-spektrum (deuterokloroform) S: 0,91, 1,72 (d), 2,88, 3,26, 3,45, 3,59, 3,78, 4,15, 5,29 (m), 5,68, 5,80, 6,09 és 6,54. 4’,20’-anhidro4-dezacetü-VLB-3-karboxamid (2-es izomer), tömegspektrum, molekulaion 735, további maximumok: 677, 676, 633, 555, 553, 412, 351, 225.188.167.149.136.135.122.108.107. NMR-spektrum (duterokloroform) 5: 0,95, 1,66 (d), 2,89, 3,27 (m), 3,46, 3,59, 3,79,4,15,5,47 (m), 5,70,5,80,6,10, 6,54. A fenti 4-dezacetil-származékok mindegyike újra acetilezhető Hargrove, Lloydia, 27, 340 (1964) módszerével, és így olyan (II) képletű vegyületeket kapunk, ahol R’jelentése acetoxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek hatásos mitotikus inhibitorok, és így tumorgátló gyógyszerek hatóanyagai lehetnek. E hatásukat az mutatja, hogy gátolják a tenyésztett sejtek fejlődését a sejtciklus mitotikus fázisában (metafázis) anélkül, hogy észrevehetően akadályoznák a sejtciklus más fázisait. A Vinca roseaból előállítható tumorgátló dimer indol-dihidroindol-alkaloidok többsége képes metafázis-gátlásra, így a VLB, a leurozidin és a vinkrisztin. Monomer vinka-alkaloidok nem rendelkeznek a metafázis-gátló hatással és nem antimitotikusak. A (II) általános képlet körébe tartozó, antimitotikus hatásvizsgálatnak alávetett, vegyületeknél kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. A táblázat első oszlopában a vegyidet nevét, a második oszlopban a mitotikus indexet, az 50%-os gátlásra vonatkozó legkisebb koncentrációt adjuk meg. Táblázat 8 Vegyidet Mitotikus index: 50%-os gátlásra vonatkozó legkisebb koncentráció mcg/nil -ben 3 ’,4 ’-anhidro4-dezacetd-VLB 2 • 10-2 ± 4’ ,20 ’-anhidro4 -de zacetil-VLB 2- KT1 és (2-es izomer) 2- 10"2 ± 4’,20’-anhidro4-dezacetU-VLB(1 -es izomer) 2 • 10"2 4-3’,4’-anhidro4-dezacetd-vinkrisztin 2 • 10"2 ± 4’,20’-anhidro4-dezacetil-vin--krisztin (2-es izomer) 2 • 10'1 + 4’20-anhidro4-dezacetÜ-vin-2 • 10-3 ± krisztin (1-es izomer) 2 • 10-2 +4-3’,4’-anhidró4-dezacetü-VLB-3--karboxamid 2 • IO-1 + 4’,20’-anhidro4-dezacetd-VLB-3-karboxamid (1-es izomer) 2 • 10‘2 + 4’,20-anhidro4-dezacetil-VLB-3-karboxamid. (2-es izomer) 2 • IO'2 + 3’,4-anhidro-VLB 2 • IO"1 +4- és 4’20’-anhidro-VLB (2-es izomer) 2 • 10'2 ± 2 • IO'1 3’,4-anhidro-3-dezmetoxikarbomil-VLB-3-karbox-(N-metil)-amid 2*10_1 + A fenti kísérletekben a VLB mitotikus indexe 1 • 10_2++, a vinkrisztiné 2 * 10"3 ± és a 4-dezacetil-vinkrisztiné 2 • 10"3++. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 01) általános képletű dimer vinka alkaloid anhidro-származékok előállítására, e képletben R jelentése metoxi- vagy aminocsoport, R” jelentése metil-, vagy formil-csoport, R’jelentése hidroxil- vagy acetoxi-csoport és Z jelentése (Illa), (Mb, 1-es izomer) vagy (lile, 2-es izomer) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általáos képletű vegyületet, ahol R, R’ és R” csoportok jelentése a fent megadott, és az R’” és R”” csoportok egyike etil-csoport, a másika pedig hidroxil-csoport, vagy e vegyidet valamely savaddídós sóját hideg, tömény kénsavval kezeljük, a reakcióelegyet semlegesítjük, majd kívánt esetben a kapott olyan 01) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése hidroxd-csoport, acetdezzük, és kívánt esetben az anhidro-származékokat szétválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3’,4’-anhidro4-dezacetU-vinkrisztin, 4’,20’-anhidro4-dezacetil-vinkrisztin (1-es izomer) és 4’,20’-anhidro4-dezacetil-vinkrisztin (2-es izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy vinkrisztin-szulfátot 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
