179442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés tabletták előállítására
3 179442 4 zásait (Balshin M. Y.: Vestnik, Metalloprom 18 124 1938, Higuchi T., Blowe L. H., Busse L.W.: J. Am. Pharm. Ass.: 43 685-689 1954), ezen kiwi még a nyomáseloszlás jelenségeit is (Train, D.: Trans, Instn. Chem. Engers. 35 258-266 (1957) vizsgálták. 5 Különösen figyelemreméltó, hogy a vizsgálók nem említik azt a tényt, hogy adataik alapján a heterogén szilárd szemcsediszperzió térfogata (V) és az alkalmazott nyomás (P) között formálisan a Boyle-Mariette törvény érvényes. A kutatók által alkalmazott expo- 10 nenciális < összefüggéssel (V -» log P) a jelenség nem linearizálható és így az alkalmazott képletek természeti állandóinak fizikai jelentést adni nem is lehet. Ennek igazolására hivatkozunk Treln D. (J. Pharm. Pharmacol. 8 745 1956) monográfiából is ismert Pan- 15 dula R., Takács C.: Ipari gyógyszerészet (Medicina KK. Budapest, 1964, 635. oldal) című munkában található grafikonra, amely az általa alkalmazott V -* log P összefüggésben gyakorlatilag egy folytonos 1 20 görbét mutat. Ezzel szemben a görbe V -*• — ábrázotörvény szerint változik, tehát felismertük azt a lehetőséget, hogy a tablettázás elméletét termodinamikai alapokra lehet helyezni. Amint a termodinamikából ismeretes, egy adott rendszer belső energiája (U) és esetünkben a préselés hatására bekövetkező anyagi változások entalpiája (H) a következő fundamentális egyenlettel írható le: U=H-PV A tablettázhatóság szempontjából azonban a rendszer szabad energiáját (F) zárt fázis esetén az alábbi integrált fundamentális egyenlet fejezi ki: F=U-TS ahol S az entalpiát, T a hőmérsékletet jelenti. Ezekből következik, hogy PV=H—P-TS lásban, széles tartományban, vagy VP -*• P ábrázolásban, teljes tartományban linearizálható. Ehhez hasonlóan linearizálhatók Higuchi T. és 25 munkatársai (J. Am. Pharm. Ass. 43 685—689, 1954) adatai is, amelyet az 1. ábrán szemléltetünk. A laktóz (A), a szulfadiazin (B), a laktóz-aszpirin (C), az aszpirin (D) tabletta adatait a V -*• log P he, 30 Ivett V ->• - ábrázolásban tüntetjük fel és így látható, hogy minden esetben az üzemi tablettázásnál szokásosan alkalmazott nyomástartományban egyenest kapunk. 35 Az ötvenes éveket megelőző tablettázási gyakorlatokhoz képest nagy haladást jelentettek az említett kutatók megállapításai a granulátumok célszerű minőségének kialakítása, nagyteljesítményű tablettázó géptípusok kifejlesztése szempontjából. Ennek el- 40 lenére számos gyógyszertechnológiai tablettázási, gyógyszerstabilitási kérdés maradt megoldatlanul. Minthogy ezeknek a megoldása csak az elméleti alapok'továbbfejlesztése után lehetséges, ezért kutatásainkat ebben az irányban folytatva, először az iro- 45 dalmi tapasztalatokat elemeztük. Az említett irodalmi adatok lineáris megoldása azt mutatja, hogy a tablettatérfogat (V) és a préselésnél alkalmazott nyöífiás (P) két (Cj és C2) természeti állandóval leírható, amelyből az egyik állandó nyo- 50 1 másfuggő, a V = Ci + C2 - kifejezés szerint. Ez azt jelenti, hogy a V* P szorzat az anyagi jellegzetességektől is függő olyan állandóval egyenlő, amely a tablettáz- 55 hatóság fizikai és kémiai feltételeinek leírását teszi lehetővé. A tablettázás területén az irodalomban közölt kísérletes adatok formális matematikai analízise alapján tehát nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy bi- 50 zonyos értékhatárok között egy adott gázmenű és szilárd szemcsés, vagy gáznemű folyékony és szilárd szemcsés alkotórészeket tartalmazó heterogén diszperzió térfogata formálisan a préselési nyomás hatására a reális gázokra módosított Boyle-Mariotte 65 amely a tablettázásra is alkalmazható termodinamikai összefüggést fejezi ki. Ezek szerint minden, állandó nyomáson és entrópián lejátszódó irreverzibilis folyamatnál a rendszer entalpiája, további minden állandó hőmérsékleten és állandó térfogaton lejátszódó folyamatnál a rendszer szabad energiája csökken. Ezzel első ízben sikerült megfogalmazni, hogy a tablettázhatóság termodinamikai potenciálfüggvényekkel nyomonkövethető, a rendszer összetételétől függő extenzív paraméterekkel számítható, tehát a hőmérséklettől függ. A leírt felismerés kvalitatív jelleggel is alkalmas arra, hogy a tablettázási gyakorlatban jelentkező problémákat megoldjuk. Tapasztalataink szerint a szokásosan előkészített granulátumok bizonyos nedvességtartalommal a gyakorlatban kialakult üzemi hőmérsékleten jól tablettázhatók. Ha a hőmérséklet nem változik, de a granulátum nedvességtartalma sarzsonként néha lényegtelen mértékben nagyobb, a tabletta „ragad” és hibás alakú tabletták képződnek, vagy a préselés lehetetlenné válik. Másik esetben, ha a granulátum kevés nedvességet tartalmaz, a tabletta lemezesen szétválik, „kalaposodik”. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy izoterm hőmérsékleten való tablettázással az említett káros jelenségek kivédhetők oly módon, hogy „ragadás” esetén a tablettázás hőmérsékletét csökkentjük, „kalapozódás” esetén pedig növeljük. A tabletta tárolhatósága, lejárati ideje, annak nedvességtartalma szerint változik, ugyanis a nagy nedvességtartalom hatására a készítmény stabilitása általában logaritmikusán csökken. A technika állása szerint nem ismeretes kis nedvességtartalmú granulátumból tabletta előállítása. ' A találmány az említett hiányokon kíván javítást eszközölni és a megoldás lényege abban áll, hogy egy vagy több komponensű, szilárd, szemcsés granulátum diszperziót izoterm hőmérsékleten préselve alakítjuk tabletta formára, relatíve alacsony nedvességtartalom mellett. A tablettázhatóság szempontjából helyesen megválasztott izoterm hőmérsékletet a 2
