179433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbazolil-4-oxi-propanolamin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 179433 4 hatást mutatnak, így vérkerir.gési és szívbetegségek, például magas vérnyomás és angina pectoris kezelésére és megelőzésére alkalmasak. A 2 240 599 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásból ismertek már olyan kar- 5 bazol-származékok, amelyek a szimpatikus ß-receptorok hatását blokkolják-. A találmányunk szerinti vegyületek értágító, illetve a /3-receptor-blokkoló aktivitását a következő-10 képpen vizsgáltuk: a) Az értágító hatás vizsgálata Nyulakat uretánnal narkotizáltunk. Az arteriális15 vérnyomás folyamatos mérésére katétert implantáltunk az a. femoralis-ba. A vérnyomást elektromechanikus nyomásátalakítóval (Statham P 23 Db) mértük. Az impulzusokat írószerkezettel regisztráltuk és higanymanométerrel való hitelesítés után kiér- 20 tékeltük. Az alap-érték megállapítása után a két nyaki verőeret (a. carotis) 2 percre elzártuk és ily módon a vérnyomást átmenetileg megnöveltük (CSE-reflex). 25 Ezután a vizsgálandó anyagot a legkisebb vizsgálandó dózisban (0,125 mg/kg) intravénásán injektáltuk és 8 perc nyílva ismét kiváltottuk a CSE-reflexet. A vizsgálandó anyagokat 15 perces időközökben logaritmikusán növekvő adagolásban ismét injek- 30 táltuk és a CSE-reflexet újból kiváltottuk. Azok az anyagok, amelyek ilyen körülmények között a vérnyomás emelkedését CSE esetén csökkentik, értágítóknak tekinthetők. A vizsgált anyagoknak azt a dózisát határoztuk meg, amely a CSE- 35 -reflexet 30 Hgmm-rel gyengíti (ED.30 Hgmm). b) A (3-receptor blokkoló hatás vizsgálata Nyulakat faketrecekben rögzítettünk, szívfrekven- to a áj u kát elektródákon keresztül elvezettük és frekvenciaszámláló berendezésen leolvastuk (mérési idő 15 másodperc). Fülvénán keresztül először 1 pg/kg isoprenalint injektáltunk intravénásán, ami a percenkénti szívfrekvenciát körülbelül 200-ról 330-ra nö- ts véli. Ezután a vizsgálandó anyagokat (az a) módszer szerinti) növekvő dózisban intravénásán beadtuk és ismét meghatároztuk a szívfrekvenciát. Az Isoprenalin-tachikardia gátlása (3-blokkoló hatásként értékelhető. A vizsgálandó anyagoknak azt a dózisát 50 határoztuk meg, amely az Isoprenalin-okozta növekedést 250 verés/min értékre korlátozta (DE2 s 0 ). A két kísérlet adatait az 1. táblázat szemléleti. Az egyenlő hatású dózisokat (DE.30 Hgmm. 55 DE250), 4-6 egyedi kísérlet alapján számítottuk ki. A két kísérletből számított dózist (DE.30 Hgmm. DE2 50) egymáshoz viszonyítottuk. Azok az anyagok, amelyeknél az így képezett hányados nagy, lényegében csak (3-blokkoló hatással rendelkeznek 60 (2 240 599 számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi leírás szerinti hatóanyagok), míg abban az esetben, ha a hányados 1 körüli, körülbelül azonosan rendelkeznek mindkét tulajdonsággal (találmányunk szerinti hatóanyagok). 65 2 Vizsgált vegyületek: összehasonlító anyagok (2 240 599 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint): 1. 4-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-karbazol-hídrokloríd 2. 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-karbazol-oxalát 3. N-[3-(karbazolil-4-oxi)-2-hidroxi-propil] -a-amino-izo-vajsav, találmány szerinti vegyületek: 4. 1 -[karbazoül-(4)-oxi]-3-(2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 5. 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-piridil)-etilamino]-propanol-(2) 6. 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 1,4-benzo-dioxanil-(2)-metilamino]-propanol-(2) 7. l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 1 -fenoxi-propil)-(2)-amino ]-propanol-(2) 8. 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-metil-2-(2- -metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propanol-(2) 9. l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil-amino]-propanol-(2) 10. 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-(2-fenoxi-etilamino)-propanol-(2) 1. táblázat összehasonlító vizsgálati eredmények Jelzés Értágitó hatás (3-receptor gátló hatás DE.3o Hgmm DE-3 0 Hgmm (jug/kg i.v.) DE2 50 (Mg/kg i.v.) DE2So 1 630 5 126 2 280 2 140 3 > 12 800 50 > 256 4 98 86 1.14 5 500 160 3.12 6 260 2300 0.11 7 1993 100 19.9 8 3100 3180 0,97 9 138 135 1,02 10 1336 130 10.28 A találmány értelmében úgy állítjuk elő az 1 általános képle tű vegyületeket és ezek sóit, hogy önmagában ismert módon a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Y reakcióképes csoportot jelent és Rí jelentése megegyezik R! jelentésével vagy Y és Rí együttesen egy vegyértékkötést jelent - egy III általános képletű vegyülettel - ahol R2( R3, R4, X, Ar, Rs és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet- ahol Rí és R2 a fenti jelentésű - V általános képletű vegyülettel - ahol Y, R3, R4, X, Ar, Rs és Ro a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy >
