179424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-kinazolin-származékok előállítására
3 179424 4 jutunk. Meglepő módon e kétlépcsős műveletben az I képletű vegyidet négyszer nagyobb kitermeléssel állítható e.’o, mini az egylépcsős műveletben. A találmány egyik kiviteli alakjánál olyan III általános képletű vegvilletet állítunk elő ahol R1 kisszénatomszámu alkilcsoponot és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Előnyösen X brómatom és R1 metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport. Különösen előnyösen X brómatom és R1 metil-, etilvagy n-propilcsoport. Legelőnyösebben X brómatom és R1 etilcsoport. Az eljárás szerint valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti - egy CNX általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése a fenti — reagáltatunk, sem proton-akceptor, sem proton-donor, közömbös, szerves oldószerben, legfeljebb 200 °C-on. Előnyös hőmérséklet-tartomány a mintegy 50-150 °C, különösen előnyös a mintegy 80-120 °C. Előnyösen legalább 1 mól CNX általános képletű vegyületet használunk 1 mól. II általános képletű vegyülethez. Különösen előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségeket alkalmazunk. A reakcióban használható sem proton-akceptor, sem proton-donor, közömbös, szerves oldószerek ismertek a szakember előtt. Ilyen oldószer például a benzol, toluol, xilol, hexán, heptán, oktán, nonán, 2.2.4- trimetil-pentán, ciklopentán, ciklohexán, cikloheptán, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, szén-tetraklorid, n-propil-éter és n-butil-éter. Előnyös oldószer a toluol. A III általános képletű közbenső termék könnyen átalakítható I képletű vegyületté mintegy ekvimoláris mennyiségű bázissal, előnyösen szerves bázissal, legelőnyösebben tercier aminnal, mint trietil-aminnal, N,N-dimetil-anilinnal vagy hasonlóval reagáltatva. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen kisszénatomszámú alkanolban, mint etanolban, propanolban, 2-metoxi-etanolban vagy hasonlóban hajtjuk végre. A II általános képletű kiindulóanyagok két különböző eljárással való előállítását az A. és a B. reakcióvázlat tünteti fel. Példaképpen olyan II általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be, ahol R1 etilcsoportot jelent. A) reakcióvázlat 2.3.4- Trildór-nitro-benzol Hatásos mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt 12 literes műgyanta-kádba bemérünk 90%^os (fajsúly 1,48) salétromsavat (3,6 liter). A hőmérsékletet jeges fürdővel 25-30 °C között tartva részletekben, 30 perc alatt 1,2,3-triklór-benzolt (1,89 kg, 10,4 mól) adunk hozzá. A keveréket 30 percig keverjük, majd hatásos keverővei ellátott és körülbelül 5 kg jeget tartalmazó 9,5 literes akkumulátoredénybe öntjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük és vízzel jól kimossuk. A szilárd anyag nem szárítható vákuumban, mivel szublimál. Ezért felvesszük diklór-metánban (körülbelül 3 liter) és a vizes réteget elválasztjuk. A diklór-metános oldatot vízzel (500 ml) és telített vizes nátrium-kloridoldattal (500 ml) mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot megszilárdulás előtt kristályosító csészébe öntjük, majd foszfor-pentoxid felett exszikkátorban, körülbelül 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. A kitermelés 2237 g (95%), olvadáspont 52-54,5 °C. 2.3- Diklór-6-nitro-benzonitiil Nitrogénatmoszféra alatt piridint (42 ml, 0,52 mól) egyenletesen szétoszlatunk 2,3,4-triklór-nitro-benzol (225 g, 1 mól) és réz(I)-cianid (89,6 g, 1 mól) keveréke felett. A keveréket 100°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg keverhetővé válik. Ezután keverés közben 1,5 óra alatt 165 °C-ra melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A sötét keveréket lehűlni hagyjuk, majd tömény sósavoldatot (500 ml) és tcluolt (250 ml) adunk hozzá. A keveréket 1,5 óráig élénken keverjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist toluollal extraháljuk (3 x 250 ml). Az egyesített toluolos kivonatokat tömény sósavoldattal (3 x 250 ml), vízzel (250 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (2x250 ml) mossuk. A toluolos oldatot lepárolva 185 g (85%), a címben megnevezett benzonitrilt kapunk. A termék 87% tisztaságú és mintegy 7% triklór-nitro-benzolt tartalmaz. Metanolból (2,1 ml per g) 99% tisztaságú terméket kapunk. 2.3- Diklór-6-nitro-benzol-amin Átkristályosított 2,3- diklór-nitro-benzonitrilt (434 g, 2 mól) tetrahidrofuránban (THF) (2,4 liter) oldunk és nitrogéngáz alatt, körülbelül 11/4 óra alatt THF-ban oldott diboránt (4 liter 1 mólos oldat) adunk hozzá. Eközben a hőmérsékletet 61 °C-ig (visszafolyatás) emeljük és az oldatot a hozzáadás befejezése után 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük 16°C-ra és 1 liter vizet adunk hozzá, kezdetben nagyon óvatosan, mivel az első néhány ml víz sok habot képez. Utána koncentrált sósavoldatot (470 ml) adunk hozzá és az oldatot éjszakán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk a THF eltávolítása céljából, szűrjük és a maradékot dietil-éterrel mossuk. A szűrletet dietil-éterrel (3 x 500 ml) extraháljuk. Utána a vizes oldatot lehűtjük és 40%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal (körülbelül 600 ml) meglúgosítjuk (pH 8). A lúgos oldatot dietil-éterrel (3 x 500 ml) extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és vízzel (250 ml), majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal (250 ml) mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 305 g (69%), címben megnevezett terméket kapunk narancsszínű kritályos szilárd anyag alakjában. Az elvégzett gázkromatográfiás elemzés szerint a termék körülbelül 77% tisztaságú, melyet a következő műveletben ebben a formában használunk fel. A termék analitikai mintája (melyet hidrokloridsójának tisztítása útján kaptunk) 51-53 °C-on olvad meg. Etil-[N-(2,3-diklór-6-nitro-benzil)-glicinát]-hidroklorid 2,3-Diklór-6-nitro-benzil-amint (306,2 g, 1,38 mól) és trietil-amint (193 ml, 1,38 mól) dioxánban (1 liter) oldunk és visszafolyatás közben, cseppenként dioxánban (1 liter) oldott brómecetsav-etilésztert (157 ml, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
