179422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-5-metil-tetrahidrofólsav és sói előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179422 NÉPKÖZTARSASÁG LEÍRÁS ill Bejelentés napja: 1978. II. 22. (BI—562) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : C 07 D 475/04 Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1977. II. 22. (07290/77) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1982. II. 27. í. Szabadalmi Tár. ‘ ^ HIVATAL Megjelent: 1984.1. 31. Feltaláló: Szabadalmas: Gennari Federico vegyész, Truccazzano, Olaszország BIORESEARCH S.a.s. del Dr. Livio Camozzi and C., Milánó, Olaszország Eljárás dl-5-metil-tetrahidrofolsav és sói előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás dl-N-[p-(2-amino-3,4,5,6,7,8-hexahidro-5-metil- 4-oxo-6-pteridinil)-metilaminoj-benzoil-glutaminsav és sói előállítására. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük, amelyben X jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy ekvivalens mennyiségű alkáliföldfématom. A vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók. A dl-N-[p-(2-amino-3,4,5,6,7,8-hexahidro-5-metil-4-OXO-6- pteridinil)-metil]-benzoil-glutaminsavat a továbbiakban az egyszerűség kedvéért, dl-5-metil-tetrahidrofolsavnak nevezzük. A találmány szerinti eljárás ipari méretben alkalmazható, és egyszerű műveletekkel, gazdaságosan és jó termeléssel szolgáltat rendkívül tiszta terméket. A dl-5-metil-tetrahidrofolsavat ismert módon folsavból állítják elő a következő alapvető lépésekből álló eljárással: a) a folsav redukciója tetrahidrofolsawá, b) a tetrahidrofolsav elkülönítése és tisztítása, c) a tetrahidrofolsav metilezése 5-metil-tetrahidro-folsawá, d) az 5-metil-tetrahidrofolsav elkülönítése és tisztítása. Az a) lépést, azaz a redukciót katalikus hidrogénezéssel végzik, vagy pedig egyéb redukálószert, így elsősorban alkálifém-bórhidridet alkalmaznak [Y. Hetefi és munkatársai, Biochem. Prep., 7, 89 (1960), K. 2 G. Serimgeour és munkatársai, Biochemistry, 5, 1438 (1966)]. A redukció során, bármelyik ismert módszer szerint járunk is el, folsav, tetrahidrofolsav és dihidro- 5 folsav elegye képződik, azonban az elegy elsősorban az első két komponensből áll, és a komponensek nehezen választhatók szét. Az egyedül alkalmazható módszer a tetrahidrofolsav elkülönítése és tisztítása /b) lépés/ igen nagy méretű kormatografáló oszlopok 10 és egy sor eluálószer alkalmazásával. [L. Jaenicke és munkatársai, Z. physiol. Chem., 326, 168 (1961), J. C. Keresztessy és munkatársai, Biochem. Biophysic. Res. Commun., 5, 286 (1961), H. Rüdiger és munkatársai, FE(BS)Letters, 4, 316 (1969)]. A kromatog- 15 ráfiás elválasztásnak alávetett oldatban jelenlevő bórhidrid-felesleget először savval, célszerűen sósavval vagy ecetsavval elbontják. A tetrahidrofolsav metilezése /c) lépés/ szintén különböző módszerekkel hajtható végre. Az ismert 20 módszerek közül a legmegfelelőbb a formaldehiddel történő reagáltatás, és az azt követő redukció valamely redukálószerrel, célszerűen ismét alkálifém-bór-hidriddel [W. Sakami és munkatársai, Biochem. Prep., 10, 103(1963)]. 25 Az ,5-metil-tetrahidrofolsav elkülönítését és végső tisztítását Iá) lépés/ mindeddig tcbbé-kevésbé bonyen lult kromatografáió módszerekkel végezték, a tisztítani kívánt elegy tulajdonságaitól függően. Az ismert eljárás egyik módosításánál [J. A. Blair 30 és munkatársai, Analytical Biochemistry, 34, 376-179422
