179416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén- tartalmú heterocilust tartalmazó vegyületek előállítására
15 179416 16 9. példa 2-(6’-Etoxi-karbonil-n-hexil)-3-hidroxi-l-(3”-hidroxi-3”-metil-6”-fenil-n-hexil)-pirrolidin-5-on 2,5 g 2-(6’-etoxi-karbonil-n-hexil)-l-(3”-hidroxi-3”-metil- 6”-fenil-n-hexil)-pirrolidin-3,5-dion 50 ml száraz etanollal készített oldatához 290 mg nátriumbórhidridet adunk részletekben. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot híg sósav-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 1,5 g (60%) 2-(6’-etoxi-karbonil-n-hexil)- 3-hidroxi-l-(3”-hidroxi-3”-metil-6”-fenil-n-hexil)-pirroIidin-5-ont kapunk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: széles hidroxil-abszorpció 3400 cm"1 -nél, karbonil-abszorpció 1725 és 1665 cm"1 -nél. Hasonló módon állítjuk elő a 6. táblázatban feltüntetett (Ilb) általános képletü vegyületeket. Farmakológiai adatok A gyomorsav-szekréció gátlása A találmány szerinti vegyületek gyomorsav-szekréciót gátló hatását annak alapján határoztuk meg, hogy gátolják a pentagasztrinnal stimulált gyomorsav-szekréciót a perfúziós patkánygyomor készítményen (Gosh és Schild-féle készítmény). Az intravénásán beadott 2-(6’-etoxi-karbonil-n-hexil)-1 -(3 ”-hidroxi-3 ”-metil-6 ”-fenil- n-hexil)-pirrolidin-3,5-dion gyomorsav-szekréciót gátló hatása 850 mikrogramm/kg ED50 értékkel jellemezhető. A vérlemezke-aggregáció gátlása Megvizsgáltuk az (I) általános képletű vegyieteknek azt a képességét, hogy gátolják tengerimalacokon az 5,45 x 10"’ M adenozin-difoszfáttal in vitro kiváltott vérlemezke-aggregációt. A 2-(6’-etoxi-karbonil-n-hexil)-l-(3”-hidroxi-3”-metil-6”-fenil-n-hexil)-pirrolidin-3,5-dion közepes gátló koncentrációja (IC5o) 1,6 x 10“5 M volt. Bronchus-tágító hatás Megvizsgáltuk, hogy a vegyületek hogyan gátolják narkotizált, mesterségesen lélegeztetett tengerimalacon (Konzett-Rossler készítmény) az 5-hidroxi-triptaminnal kiváltott bronchus-összehúzódást. A 2-(6’-etoxi-karbonil-n-hexil)-l-(3”-hidroxi-3”-metil-6”- fenil-n-hexil)-pirrolidin-3,5 -dión intravénás beadás esetén 137 mikrogramm/kg közepes gátló koncentrációban (ICS0) gátolta a bronchus-összehúzódást. Fogamzásgátló hatás A találmány szerinti vegyületek fogamzásgátló hatását annak alapján határoztuk meg, hogy milyen mértékben gátolja a terhesség kialakulását hörcsögöknél. A 2 -(6 ’ -e t o xi-karbonil-n-hexil)-3-hidroxi-1 -(3”-hidroxi-3 ”-metil-5 ”- fenil-n-pentil)-pirrolidin-5 -on teljesen megakadályozta a terhesség létrejöttét hörcsögökön, ha a vegyületet 25 mg/kg dózisban szubkután beadtuk az állatoknak a közösülést követő 6., 7. és 8. napon. Toxicitás Semmilyen mellékhatást nem tapasztaltunk a 2-(6’-etoxi-karbonil)-n-hexil)-l -(3”-hidroxi-3”- metil-6”-fenil-n-hexil)-pirrolidin-3,5-dionnál 100 mg/kg szubkután dózisban hörcsögön és patkányon. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 4-8 közötti egész szám, X jelentése karbonilcsoport vagy =CH—OH képletü csoport, Rí jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1 —4 szénatomos alkil-, 5-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy R2 és R4 a szomszédos szénatommal együtt 5—8 szénatomos cikloalkil-csoportot képezhet, azzal a kikötéssel, hogy ha R2 vagy R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, akkor R2 és R4 közül a másik szubsztituens 1 -4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy valamely, adott esetben in situ előállított (X) általános képletű vegyületet - ahol a képletben n, m, Rí, R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - dekarboxilezünk, így X helyében karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek 3-helyzetű karbonilcsoportját kívánt esetben redukáljuk, így X helyén =CH— OH képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. (Elsőbbsége: 1976. V. 22.) 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 4—8 közötti egész szám, X jelentése karbonilcsoport vagy =CH-OH képletű csoport, Rí jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
