179416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén- tartalmú heterocilust tartalmazó vegyületek előállítására
5 179416 6 például nátriumbórhidrides redukcióval alakíthatjuk át az X helyében =CHOH képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. Kiindulási anyagként alkalmazhatunk in situ előállított (X) általános képletű vegyületet is. így 5 például gyakran előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületet közvetlenül, valamely (XI) általános képletű észterből, ahol a képletben Rí, R2, R4, n és m jelentése a megadott -COOR6 jelentése karbonsavészter-csoport, állítjuk elő. R$ jelentése elő- 10 nyösen benzilcsoport vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, például etilcsoport. Ha valamely (XI) általános képletű vegyületet például lítium-jodid-dihidráttal és kollidinnel kezelünk vízmentes oldószerek jelenlétében, egyidejűleg lejátszódik a karbonsavészter- 15 ■csoport elhasadása és a dekarboxileződés. Abban az esetben, ha m értéke 1, a (XI) általános képletű vegyidet észtercsoportjának lehasadása és a dekarboxileződés már akkor is lejátszódik, ha a vegyületet közömbös oldószer jelenlétében például egy éjszakán 20 át állni hagyjuk, vagy önmagában vagy magasabb forráspontú oldószer, így toluol vagy xilol jelenlétében hevítjük. Nyilvánvaló tehát, hogy a (X) és (XI) általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek. 25 A (XI) általános képletű vegyületek a megfelelő (XII) általános képletű diészter, ahol a képletben m, n, R,, R2, R4 és R6 jelentése a megadott, R7 jelentése olyan csoport, hogy a -COOR7 jelentése karbonsavészter-csoport, gyűrűzárásával állíthatók 30 elő. A (XII) általános képletben a -COOR7 általános képletű karbonsavészter-csoport rendszerint megegyezik a -COORi általános képletű karbonsavészter-csoporttal, és az egyszerűség kedvéért a 35 -COOR6 általános képletű karbonsavészter-csoport szintén ugyanolyan. A -COORi, -COOR6 és -COOR7 általános képletű karbonsavészter-csoportok előnyösen 1-4 szénatomos alkil-észterek, így metilvagy etilészterek. 40 A gyűrűzárási reakciót általában vízmentes szerves oldószer jelenlétében végezzük, erős bázis, így nátrium-hidrid, nátrium-e tilát vagy egyéb NaOR6 vagy NaOR7 általános képletű vegyület, ahol a képletekben R6 és R7 jelentése a megadott, alkal- 45 mazásával, és ilyen módon vonjuk el a protont az a-metilén-csoportról. Azt tapasztaltuk, hogy kedvező eredményt kapunk, ha nátrium-etilátot alkalmazunk benzolban vagy ha kálium-tercier-butilátot használunk toluol- 50 ban, benzolban vagy hexametil-foszforsav-triamidban. A (XII) általános képletű vegyületek új, értékes közbenső termékek. A (XII) általános képletű vegyületeket a megfe- 55 lelő karbonsav észterezésével vagy valamely (XIII) általános képletű vegyület, ahol a képletben Rt, R2, R4, R7 és n jelentése a megadott, és egy (XIV) általános képletű vegyület, ahol a képletben m jelentése a megadott, reakcióképes acilező származékának 60 vagy észterének a reakciójával állíthatjuk elő. Alkalmas reakcióképes acilező származékok a következők: (a) valamely (XV) általános képletű vegyület, ahol a képletben R6 és m jelentése a megadott, Z 65 jelentése könnyen kicserélhető csoport, például klórvagy brómatom, CH3S02 O-, CH3C6H4S020- csoport vagy —OCO(CH2)mCOOR6 általános képletű csoport, (b) valamely (XV) általános képletű vegyület, ahol a képletben Z jelentése hidroxilcsoport, és az acilezési reakciót diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében végezzük, (c) gyűrűs anhidrid, például egy (b) képletű vegyület. A (XIII) és a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyület reakciója önmagában ismert acilezési reakciókörülmények között megy végbe. A (XIII) általános képletű új szubsztituált aminosavak értékes közbenső termékek. A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű amint, ahol a képletben R2, R3 és R4 jelentése a megadott, egy (XVII) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben Rí, R7 és n jelentése a megadott, Q jelentése elektronban gazdag csoporttal könnyen kicserélhető csoport, reagáltatunk, Q jelentése például jód-, bróm- vagy klóratom, CH3 S02 O-, CH3C6H4S020- csoport, vagy ehhez hasonló csoport. A reakció önmagukban ismert reakciókörülmények között hajtható végre, például alkoholos oldószerben, nátrium-karbonát vagy piridin jelenlétében. Ha R2 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, a (XVI) általános képletű vegyület önmagukban ismert módszerekkel állítható elő. Ha R2 és R4 jelentése gyűrűs csoport, akkor a (XVI) általános képletű amint előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű oxovegyületet, ahol R2 és R4 jelentése a fenti, acetonitrillel reagáltatunk, és a kap ou (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R4 jelentése a fenti, redukáljuk. A (XVII) általános képletű vegyület és az acetonitril reakcióját ammónium-hidroxid és erős bázis, például nátrium-amid vagy lítium-amid jelenlétében végezhetjük, vagy pedig lítiumot használhatunk és oldószerként dietil-amint tartalmazó hexametil-foszforsav-triamidot, benzolt vagy tetrahidrofuránt használunk. A reakció során optikai védelmet alkalmazunk. A képződött (XVIII) általános képletű vegyületet például lítium-alumínium-hidriddel redukálhatjuk. A (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái aktivitással rendelkeznek. így például gátolják a gyomorsav-szekréciót, befolyásolják a vérkeringést, csökkentik a vérnyomást, gátolják a vérlemezkék aggregálódását, kihatással vannak a légutakra, így bronchustágító hatásúak, továbbá fogamzásgátló és izomrelaxáns hatásúak. Általánosságban megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, farmakológiai hatásuk skáláját tekintve, hasonlítanak a természetes prosztaglandinokhoz, azonban hatásuk szelektívebb. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény típusa természetesen függ az (I) általános 3
