179415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-etil-azol -származékok, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 1794)5 12 Előállítási példák 2. példa 1. példa b) eljárásváltozat 9,5 g (0,175 mól) nátrium-metilát 49 ml metil-alkohollal készült oldatát 20,2 g (0,297 mól) imidazollal reagáltatjuk. Ezután hozzácsepegtetjük 44,3 g (0,135 mól) l-(4-bifenilil)-2-klór-l-(4-fluor-fenil)-etanol 103 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 90 percen át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet az oldószer ledesztillálásával vákuumban betöményítjük, majd a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott kristályos anyagot acetonitrillel mossuk, etil-alkoholból átkristályosítjuk. 13,5 g (az elméleti érték 28%-a) l-(4-bifenilil)-l-(4-fluor-fenil)-2- -(imídazol-l-il)-etanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C. 10 15 20 A kündulási anyag előállítása 7,3 g (0,33 mól) magnéziumból és 52,5 g (0,3 mól) 4-fluor-bróm-benzolból előállított 4-fluor-fenil- 25 -magnézium-bromid 100 ml dietil-éterrel készült oldatához részletekben hozzáadunk 34,5 g (0,15 mól) 4-fenil-fenacil-kloridot. A reakcióelegyet két órás, visszafolyatás mellett végzett forralás után, vizes ammónium-klorid oldatra öntjük. Az elkülönült éteres 30 fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 44,3 g l-(4-bifenilil)-2-klór-l-(4-fluor-fenil)-etanolt kapunk. b) eljárásváltozat 7,02 g (0,13 mól) nátrium-metilátból, 14,96 g (0,22 mól) triazolból, 40 g (0,1 mól) l-(2’-klór-4-bifenilil)-2-klór-l-(4-klór-fenil)-etanolból, 36 ml metil-alkoholból és 75 ml dimetil-formamidból kiindulva 3 órás 70 °C-on történő reagáltatással, az 1. példával analóg módon 16,2 g (az elméleti érték 40%-a) 1 -(2 ’-klór-4-bifenilil)-1 -(4-klór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 - -il)-etanolt kapunk, melynek olvadáspontja 190 °C. A kiindulási anyag előállítása 10,69 g (0,44 mól) magnéziumból, 76,6 g (0,4 mól) 4-bróm-klórbenzolból és 52 g (0,2 mól) 4-(2-klór-fenil)-fenacil-kloridból az 1. példával analóg módon 75 g l-(2,-klór4-bifenilil)-2-klór-l-(4-klórfenil)-etanolt állítunk elő. 377 g (2 mól) 2-klór-bifenil 160 ml (2 mól) klór-acetil-kloriddal és 1000 ml metilén-kloriddal készült oldatához 293,7 g (2,2 mól) alumínium-kloridot adagolunk kis részletekben. 18 óra múlva a reakcióelegyet jégre és sósavra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban, az oldószer ledesztillálása után bepároljuk. A visszamaradó olajat desztillációval tisztítjuk. 478,7 g (az elméleti érték 90%-a) 4-(2-klór-fenil)-fenacil-kloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 47 °C. Példaszám R R1 Az O.p.fC) 4 p-klór-fenil 4-(o-klór-fenil)imidazol-l-il 187 5 o-klór-fenil 4-(o-klór-fenil) imidazol-l-il 206 6 o-klór-fenil 4-(2,4-dikló r-fenil) imidazol-l-il 220 7 p-klór-fenil 4-(2,4-diklór-fenil) imidazol-l-il 176 8 p-fluor-fenil 4-(o-klór-fenil) imidazol-l-il 100 9 p-fluor-fenil 4-(2,4-diklór-fenil) imidazol-l-il 225 10 p-fluor-fenil 4-(fenil) imidazol-l-il 230 11 p-klór-fenil 4-(p-klór-fenil) imidazol-l-il 188 12 p-fluor-fenil 4-(p-klór-fenil) imidazol-l-il 218 13 o-klór-fenil 4-(p-klór-fenil) imidazol-l-il 206 14 p-klór-fenil 4-(p-klór-fenil) 1,2,4-triazol-l-il 189 15 p-fluor-fenil 4-(p-klór-fenil) 1,2,4-triazol-l-il 217 16 o-klór-fenil 4-(p-klór-fenil) 1,2,4-triazol-l-il 144 17 fenil 4-(fenil) imidazol-l-il 224 18 o-klór-fenil 4-(fenil) imidazol-l-il 222 19 o-fluor-fenil 4-(fenil) imidazol-l-il 202 20 o-fluor-fenil 4-(p-metil-fenil) imidazol-l-il 200 21 o-fluor-fenil 4-(fenil) 1,2,4-triazol-l-il 164 22 o-fluor-fenil 4-(fenil) 1,3,4-triazol-l-il 170 23 o-klór-fenil 4-(o-klór-fenil) imidazol-l-il 206 24 o-fluor-fenil 4-(ó-klór-fenil) imidazol-l-il 227 25 o-klór-fenil 4-(p-metil-fenÜ) imidazol-l-il 227 26 o-klór-fenil 4-(p-metoxi-fenil) imidazol-l-il 227 27 p-klór-fenil 4-(p-izobutil-fenil) imidazol-l-il 227 28 o-klór-fenil 4-(p-klór-fenil) 1,2,4-triazol-l-il 170-133 (H2SO4-SÓ) 6
