179414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-propil- tiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 179414 4 R1 jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport. Egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletfí vegyületek, ahol a képletben Az a fenti jelentésű, R jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen klór-, vagy fluoratom helyettesít, és R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet klór-, bróm- vagy fluoratommal. Az előállítási példákban megadott vegyületeken kívül a következő (I) általános képlet ü vegyületeket szeretnénk kiemelni, ahol a képletben Az mindig 1,2,4- illetve 1,3,4-triazol-l-il-csoportot jelent. R R1 2-fluor-6-klór-fenil 4-fenil 2,6-diklór-fenil 4-fenil 2-klór-fenil 4-fenil 3,4-diklór-fenil 4-fenil fenil 4-(4-klór-fenil) 4-fluor-fenil 4-fenil 2-klór-fenil 4-(4-klór-fenil) 4-fluor-fenil 4-(4-klór-fenil) 2,4-diklór-fenil 4-(4-klór-fenil) 4-klór-fenil 4-(2-klór-fenil) fenil 4-(2-klór-fenil) 4-klór-fenil 4-(2,4-diklór-fenil) 4-fluor-fenil 4-(2-klór-fenil) 4-fluor-fenil 4-(2,4-diklór-fenil) 3,4-diklór-fenil 4-(2-klór-fenil) 2,4-diklór-fenil 4-(2-klór-fenil) 2-klór-fenil 4-(2-klór-fenil) 2,6-diklór-fenil 4-(2,4-diklór-fenil) 3,4-diklór-fenil 4-(4 -klór-fenil) ’.,6-diklór-fenil 4-(4-klór-fenil) '-fluor-fenil 4-(4-fluor-fenil) Ha például kiindulási anyagként 2-(4-bifenilil>3- -klór-14^2,4-diklór-fenil)-propán-2-ol-t és 1,2,4-triazol-nátriumot használunk, a reakciót a A reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az eljárásban kiindulási anyagként használt 1-halogén-propán-2-ol-okat a (IV) általános képlettel foglalhatjuk össze. Ebben a képletben R, és R1 előnyösen azokat a csoportokat jelenti, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban korábban előnyösként soroltunk fel. A (IV) általános képletű 1-halogén-propán-2-ol-származékok új vegyületek. Előállításuk azonban általánosan ismert módszerekkel történhet. így eljárhatunk úgy, hogy (VI) általános képletű ketonokat (III) általános képletű Grignard-reagensekkel reagáltatunk. (Lásd a 2 623 129. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot és az előállítási példákat is). A találmány szerinti eljárásban hígítószerként előnyösen inert szerves oldószereket használunk. Ide tartoznak előnyösen a ketonok, így a dietil-keton, különösen aceton és metil-etil-keton, nitrilek, így propionitril, különösen acetonitril, alkoholok, így etanol vagy izopropanol, éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy diklór-benzol, és halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, széntetraklorid vagy kloroform. A találmány szerinti eljárásban savmegkötőszer jelenlétében dolgozunk. Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer sikerrel alkalmazható. Ide tartoznak az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, vagy a rövidszénláncú tercier aminok, cikloalkil-aminok vagy aralkil-aminok, például trietil-amin, N,N-dimetil-ciklohexil-amin, diciklohexil-metil-amin, N,N-dimetil-benzil-amin, továbbá a piridin és a diaza-biciklo-oktán. Előnyösen egy azol-vegyület feleslegét használjuk erre a célra. Az eljárás szerint a reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változtatható. Általában 30— -200 °C-on, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. Az eljárás gyakorlati megvalósítása során 1 mól (IV) általános képletű vegyületre előnyösen 1-2,5 mól azolt és 1-2,5 mól savmegkötőszert számítunk. Ha alkálifém-sót használunk, előnyösen 1 mól (IV) általános képletű vegyületre 1—1,5 mól alkálifém-sót számítunk. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése céljából az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot közvetlenül vagy egy szerves oldószerben felvéve, vízzel mossuk, a szerves fázist adott esetben nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A maradékot adott esetben desztillációval, átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához valamennyi fiziológiailag elfogadható sav felhasználható. Ide tartoznak előnyösen a halogén-hidrogén-savak, így például a sósav és brómhidrogénsav, különösen a sósav, továbbá a foszforsav, salétromsav, kénsav, mono- és bifunkciós karbonsavak, így például ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borsav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav, tejsav, és a szulfonsavak, így például a p-toluol-szulfonsav és 1,5-naftalin-diszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek sói szokásos sóképzési eljárásokkal, így például úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy alkalmas inert oldószerben, és az oldathoz hozzáadjuk a savat, például sósavat. A kapott sót ismert módon, például szűréssel elkülönítjük, és adott esetben inert szerves oldószenei mosva tisztítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek antimikrobiális, különösen antimikotikus hatással rendelkeznek. Igen széles antimikotikus hatásspektrumuk van, különösen Dermatophyta-k és sarjgombák ellen, valamint a bifázisú gombákkal, így például a Candida-fajokkal, így a Candida albicans, Epidermophyton fajokkal, így az Epidermophyton floccosum-mal, Aspergillus fajokkal, így Aspergillus niger-rel és Aspergillus fumigatus-szal, a Trichophyton mentagrophytes-szel, és a Microsporon fajtákkal, így a Microsporon felineum-mal, valamint a Pénicillium fajokkal, így a Pénicillium commune-vel szem5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
