179412. lajstromszámú szabadalom • Helyettesített N-propargil- anilin-származékokat tartalmazó készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
17 179412 1? Az a) eljárásváltozatot savmegkötőszer (halogén-hidrogén akceptor) jelenlétében is végezhetjük. Erre a célra a szokásos savmegkötőszerek használhatók fel. Ide tartoznak előnyösen a szerves bázisok, így tercier aminok, például trietilamin vagy piridin, továbbá szervetlen bázisok, így például aíkáhfém-hidroxidok és alkálifém-karbonátok. Adott esetben katalizátor, így például dimetil-formamid is alkalmazható. A reakcióhőmérséklet széles tartományban változtatható. Általában 0 °C és 120 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C között dolgozunk. A találmány szerinti b) eljárásváltozatból hígítószerként valamennyi inert szerves oldószer számításba jön. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, széntetraklorid, kloroform vagy klórbenzol, észterek, így az etilacetát, ketonok, mint a metil-izobutil-keton, nitrilek, így acetonitril, valamint a dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A találmány szerinti b) eljárásváltozat szerint savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. Savmegkötőszerként a szokásos szerek jöhetnek szóba. Ide tartoznak előnyösen a szervetlen bázisok, például alkálifém-hidroxidok és alkálifém-karbonátok. A reakcióhőmérséklet a b) eljárásváltozatnál is tág határok között változhat. Általában -70 °C és + 100 °C, előnyösen -20 °C és + 80 °C között dolgozunk. A b) eljárásváltozatnál előnyösen 1 mól (IV) általános képletű anilidre számítva előnyösen 1—1,5 mól (V) általános képletű propargil-halogenidet használunk. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése ismert módon történik. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a b) eljárásváltozatot egy kétfázisú reakciórendszerben, így például vizes nátron- vagy kálilúg és toluol vagy metilén-klorid elegy ében hajtjuk végre. 0,1—1 mól fázisátvivő katalizátor hozzáadása mellett. Ilyen katalizátor például egy ammóniumvagy foszfónium-vegyület, például benzil-dodecil-dimetil-ammónium-klorid vagy trietil-benzil-ammónium-klorid lehet (lásd az előállítási példákat is). A c) eljárásváltozathoz hígítószerként előnyösen inert szerves oldószerek jöhetnek szóba. Ide tartoznak előnyösen az a) eljárásváltozattal kapcsolatban megemlített oldószerek. A c) eljárásváltozat szerint adott esetben savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre a reakciót. Erre a célra valamennyi szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer felhasználható. Ilyenek az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-karbonát, vagy a rövidszénláncú tercier alkil-aminok, ciklialkil-aminok vagy aralkil-aminok, például trietil-amin, dimetil-benzil-amino, vagy a piridin és diazabiciklo-oktán. Előnyösen azol felesleget alkalmazzuk. A c) eljárásváltozatnál a reakcióhőmérséklet széles tartományban változtatható. Általában 20-150 °C között, előnyösen 60-120 °C között dolgozunk. Ha oldószer is jelen van, a hőmérséklet célszerűen megfelelő az oldószer forráspontjának. A c) eljárásváltozatnál 1 mól (VI) általános képletű vegyülethez előnyösen 1—2 mól (VII) általános képletű vegyületet és adott esetben 1-2 mól savmegkötőszert használunk. Az (I) általános képletű vegyületek izolálása önmagában ismert módon történik. A d) eljárásváltozatnál hígítószerként előnyösen inert szerves oldószerek használhatók. Ide tartoznak előnyösen az a) eljárásváltozattal kapcsolatban már említett oldószerek. A d/1) eljárásváltozat szerint a reagáltatást adott esetben savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Bármely szokásosan alkalmazható szervetlen vagy szerves savmegkötőszer alkalmas erre a célra. Ide tartoznak előnyösen az a) eljárásváltozattal kapcsolatban megnevezett savmegkötőszerek. A d/1) eljárásváltozatnál a reakcióhőmérséklet tág tartományon belül változtatható. Általában 20-150 °C-on, előnyösen az oldószer forráspontján, például 60-100 °C-on dolgozunk. A d/1) eljárásváltozatnál 1 mól (VIII) általános képletű vegyületre, adott esetben 1-2 mól erős bázis, például alkálifém-hidrid hozzáadása után, 1 mól (IX) általános képletű halogenidet és adott esetben 2 mól savmegkötőszert számítunk. A végtermék izolálása céljából a reakcióelegyet megszabadítjuk az oldószertől, és a maradékot vízzel és szerves oldószerrel kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, és szokásos módon feldolgozzuk. A d/1) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy (VIII) általános képletű hidroxi-acetanilidből indulunk ki, ezt alkalmas, inert oldószerben alkálifém-hidriddel vagy -bromiddal átalakítjuk a megfelelő alkálifém-alkanoláttá, és ezt izolálás nélkül, azonnal egy (IX) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, amikor alkálifém-halogenid kilépése mellett, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A d/2) eljárásváltozat szerint adott esetben katalizátor jelenlétében dolgozunk. Katalizátorként előnyösen hidrogén-klorid alkalmazható [lásd J. Am. Chem. Soc. 69, 2246 (1947), ugyanott 70,4187 (1948)]. A d/2) eljárásváltozatnál a reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változtatható. Általában 0-100 °C-on, előnyösen 20—60 °C-on dolgozunk. A d/2) eljárásváltozat esetében előnyösen moláris mennyiségekben alkalmazzuk a reagenseket. Az (I) általános képletű vegyületekeí szokásos módon különítjük el. Hígítószerként az e) eljárásváltozatnál vizet vagy az alkáli-hipohalogenitekkel szemben inert szerves oldószereket használhatunk. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, például metanol vagy etanol, éterek, így dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, valamint a kétfázisú elegyek, például éter és víz elegye. Az e) eljárásváltozatnál a reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változtatható. Általában 0 °C és 100 °C között, előnyösen 0-40 °C-on dolgozunk. Az e) eljárásváltozat végrehajtásánál 1 mól (la) általános képletű vegyületre előnyösen 1-1,5 mól hipohalogenitet számítunk, ahol a hipohalogenitet in situ, a megfelelő halogénből és alkálüfém-hidroxidból állítjuk elő [lásd Houben-Weyl, V/2a, 608-610 (1977)]. A végterméket szokásos módon izoláljuk. A találmány szerinti elljárással előállított hatóanyagok erős mikrobicid hatást mutatnak, és felhasználhatók nem-kívánatos mikroorganizmusok elpusztí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
