179354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidok és ezeket tartalmazó édesítőszerek előállítására
11 179354 12 gél 60 F254, rétegvastagság: 0,25 mm, eluálószer: etilénklorid/etilacetát/jégecet = 100 : 30 : 5). A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő: Az 5-metil-2-szulfamoil-furán-3-karbonsav (lásd az I. példa kiindulási vegyületét) előállításával analóg módon 2,3-dimetil-furánt [K. C. Rice és J. R. Dyer, J. Heterocycl. Chem., 12, 1325 (1975)] kéntrioxid-piridin-komplexszel 4,5-dimetil-furán-2-szulfonsav - nátriumsóvá alakítunk át, és foszforpentakloriddal és terc-butilaminnal reagáltatjuk. 34%-os kitermeléssel N-terc-butil-4,5-dimetil-furán-2-szulfonamidot kapunk. Olvadáspontja 95—96° (petroléterből). 1H-NMR (CDCI3): 6 = 6,85 (s, 1, 3-H), 4,6 (s, 1, NH, helyettesíthető), 2,30 (s, 3, 5—CH3), 2,00 (s, 3, 4-CH3), 1,26 (s, 9, C(CH3)3). Butillítiumos fémezés és széndioxidos karboxilezés után, 75%-os kitermeléssel 4,5-dimetil-2-(N-terc-butil)-szulfamoil- furán-3-karbonsavat kapunk (olvadáspontja 114—115°, petroléterből). Ezt a karbonsavat vákuumban szárazon melegítve, 4,5-dimetil-2-szulfamoil-furán-2-karbonsawá alakítottuk át, a kitermelés 16%-os. A C7H9NO5S (219,22) képlet alapján: számított: C = 38,35%, H = 4,14%, N = 6,39%, S =14,63%, talált: C =38,40%, H = 4,01%, N = 6,45%, S =14,50%. 4.2. 2-(terc-Butil)-4,5-dimetil-furo[3.2-d] izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid 0,5 g (2,3 mmól) 2-(terc-butil)-4,5-dimetil-furo[3,2-d] izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot vákuumban 2 órán át 175°-on melegítünk, és lehűlés után a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (eluálószer: etilénklorid/etilacetát/jégecet = 100 : 30 : : 5). 35 mg (7,5%) 4,5-dimetil-furo[3,2-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot kapunk. A C7H7NO4S (201,21) képlet alapján: számított: C =41,79%, H = 3,51%, N = 6,96%, S = 15,94%, talált: C =41,60%, H = 3,65%, N = 7,02%, S = 15,85%. A kiindulási vegyületet az alábbi módszer szerint állítjuk elő: 1,7 g (6,2 mmól) 4,5-dimetil-2-(N-terc-butil)-szulfamoil-furán-3-karbonsavat 5 g polifoszforsavban 30 percen át 60°-on melegítünk. A reakciókeveréket ezután jégre öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és bepároljuk, 0,65 mg (41%) 2- -(terc-butil)-4,5-dimetil-furo [3,2-d]izotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. A C, 1H15NO4S (257,31) képlet alapján: számított: C =51,35%, H = 5,88%, N = 5,44%, S = 12,46%, talált: C =51,20%, H = 5,91%, N = 5,32%, S = 12,32%. 5-Metil-tieno[3,2-d]izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid 5.1. 5 -Metil-2- (N-terc-butil)-szulfamoil-tiofén-3-kar bonsavból 139 g (0,5 mól) 5-metil-2-(N-terc-butil)-szulfamoil-tiofén-3-karbonsavat részletekben 500 ml frissen készített és 60°-ra lehűtött polifoszforsavhoz (amelyet 140°-on 570 g foszforpentoxidból és 250 ml, 85%-os foszforsavból állítottunk elő) adunk. A reakciókeveréket 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, és ezután jégre öntjük. A kivált nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, (is szárítjuk. Metanolból átkristályosítjuk, 98,5 g (97%) 5-metil-tieno(3,2-d]-izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 231°. IR (KBr): 3200 (NH), 1740 (CO), 1325 és 1150 cm'1 (S02), 1 H-NMR ([d6 ]-DMSO): 5 = 7,2 (d, 1, J = 1 Hz, 4—H), 2,6 (d, 3, J = 1 Hz, CH3) és 1 helyettesíthető proton. A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő: 208 g (1,0 mól) foszforpentakloridhoz keverés és hűtés közben részletekben 291 g (2,5 mól) klórszulfonsavat adunk. A hi drogénklorid-fejlőd és megszűnése után, 10°-on keverés közben 98 g (1,0 mól) 2 metil-tiofént csepegtetünk a reakciókeverékhez, majd további 10 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 2,5 kg jégre öntjük, és a keletkezett szulfokloridot ötször 500 ml éteres extrahálással elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 200 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, és 20°-on, keverés közben 183 g (2,5 mól) terc-butilamin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. Ezután egy órán át szobahőmérsékleten, majd 20 percig 70°-os furdőhőmérsékleten keverjük a reakciókeveréket, és a kristályosán kiváló terc-butilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és éterrel mossuk. Az egyesített szüredékeket bepároljuk, és a maradékot éterrel kezeljük, 2n sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és ismét bepároljuk. A kapott nyers terméket ciklohexánból átkrstályosítjuk, 182 g (78%) N-terc-butil-5-metil-tiofén-2-szulfonamidot kapunk. Olvadáspontja 89°. 117 g (0,5 mól) N-terc-butil-5-metil-tiofén-2-szulfonamidot 1 liter vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és —40°-ra hűtjük. Az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában n-butil-lítium hexánnal készült, 15%-os oldatából 640 ml-t (1,05 mól) csepegtetünk, a hőmérsékletet eközben —40° alatt tartjuk. Az oldat hozzácsepegtetése után további 30 percen át -20°-on keverjük a reakciókeveréket, majd -60°-ra hűljük, és széndioxid áramot vezetünk fölé. A —50°-on végzett erősen exoterm reakció befejeződése után még további 10 percen át biztosítjuk a széndioxid áramot. A reakciókeveréket —10°-ra melegítjük, tömény sósavval (körülbelül 110 ml) óvatosan megsavanyítjuk, és szárazra pároljuk. A mara-5. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
