179354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidok és ezeket tartalmazó édesítőszerek előállítására
5 179354 6 Vegyület Koncentráció Az értékelési pontok középértéke Édesnek észlelt hígítás A 1 : 12500 1,4 1 : 12500 1 :25000 0,2 B 1 :25000 2,2 1 :50000 1 : 50000 1,4 1 :100 000 0,2 C 1 :25000 2,0 1 : 50000 1 : 50000 1,2 1 : 100 000 0,2 D 1 :25000 1,8 1 :50000 1 :50000 1,0 1 : 100 000 0,0 E 1 : 50000 2,2 1 : 100 000 1 : 100 000 1,6 1 :200 000 0,4 F 1 :50000 2,0 1 : 100 000 1 : 100 000 1,4 1 :200 000 0,2 összehasonlító anyagok: U 1 : 12500 0,4 >1 :12500 V 1 :25000 2,4 1 :50000 1 : 50000 1,2 1 : 100 000 0,4 W 1 : 25000 2,2 1 : 50000 1 : 50000 1,2 1 : 100 000 0,0 b) A relatív édesítő hatás meghatározása nádcukorral összehasonlítva Édesítőszerek nádcukorral összehasonlított édesítőhatása (amit gyakran édesítési foknak neveznek), a koncentráció függvényében széles határok között változik. így a szokásos töménységű oldatokban (amelyek 2—10%-os nádcukor-oldatnak felelnek meg) a szacharin relatív édesítő hatása 200 és 700 között változik. Ezért a fent felsorolt vegyületek relatív édesítő hatásának meghatározásához 3%-os nádcukor összehasonlító oldatot használtunk. A relatív édesítő hatás vizsgálatát a továbbiakban teljesen R. Pauli [Chemiker Zeitung 44, 744 (1920)] és T. Paul [Chemiker Zeitung 45, 38 (1921)] módszere alapján végeztük. Mindegyik mérési sorozatot 4 ízszakértő vizsgálta meg. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Vegyület Édesítő hatás (nádcukor = 1) A 150 B 550 C 550 D 500 E 1050 F 1000 összehasonlító anyagok. U 60 V 550 W 550 X 350x xEz az adat a 2 534 689 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat 6. oldalán szerepel. c) Az ízminőség megítélése A jelenleg ismert édesítőszereknek, különösen a szacharinnak általában nem olyan az ízminősége, mint a nádcukoré. Gyakran mellék- és utóízük van. Az A—F vegyületeket azonban nagyon tiszta édes íz jellemzi. Az A és a C vegyület eléri a nádcukor ízminőségét. Ezenkívül megvizsgáltuk az I általános képletü vegyületek lehetséges farmakológiai hatását, akut toxicitását és esetleges mutagén hatását. d) A farmakológiai hatás vizsgálata Példaként a C vegyületet az alábbi farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá: A vegyületnek egereknél nincs izomelernyesztő és koordinációt gátló hatása, még 200 mg/kg testsúly perorális adagolásban sem befolyásolta forgó hengerben levő egerek viselkedését. Ugyanilyen adaggal vizsgáltuk az egerek mozgékonyságát fényérzékelő ketrecekben, ennél a vizsgálatnál is megállapítottuk, hogy az anyag nem befolyásolja az egerek spontán mozgékonyságát. A patkányokkal villamos érzékelőkkel felszerelt kelrecekben Führer és Felhofer [Arzneim. Forsch. 11. 1027 (1961)] módszere szerint végzett vizsgálat sen mutatta ki, hogy az anyag befolyásolja a patká nyok spontán mozgékonyságát. 200 mg/kg testsúly pei orális adagnál a patkányok testhőmérsékletére gyakorolt hatás nem volt megállapítható. A méréseket a hatóanyag per orális adagolása után 1, 2, 3 és 4 órával végeztük, egy kontroli-csoport csak desztillált vizet kapott. A C vegyületnél nem tapasztaltunk az egerek hexobarbitál narkózisára gyakorolt hatást. 25 mg/kg testsúly perorális adagolásr.á megvizsgátuk a felállási reflex kimaradásának időtartamát, az altatás időtartamát a vegyület nem befolyásolta. A vegyületnek 200 mg/kg testsúly peroráis adagolásánál egereken Haffner szerint farok-csipesszel végzett fároktő-ingerlés nem mutatta fájdalomingerekkel szembeni védekező reakciójuk változását. Ugyanilyen kevéssé tapasztáható a C vegyület hatása az egerek elektrosokkos görcsére (az adag 200 mg/kg testsúly p.o.). A C vegyület nem befolyásolta a hím egereknél a rezerpinnel előidézett testhőmérséklet-csökkenést (hipotermiát), a vegyület háromszor 200 mg/kg testsúly peroráis adagja nem okoz a patkányok gyomor-bél rendszerében fekélye. sedést. A helyi elviselhetőség meghatározására házinyulak szí mén végzett vizsgáat eredménye a következő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
